Los científicos de Salk han descubierto cómo una clase poderosa de medicamentos contra el VIH se une a una pieza clave de la maquinaria del VIH. Al resolver, por primera vez, las estructuras tridimensionales de este complejo mientras se unían diferentes medicamentos, los investigadores mostraron lo que hace que la terapiatan potente. El trabajo, que apareció en ciencia el 30 de enero de 2020, proporciona información que podría ayudar a diseñar o mejorar nuevos tratamientos para el VIH.
"Los medicamentos que estudiamos son los últimos compuestos disponibles en la clínica hoy en día, así como varias moléculas preclínicas importantes. Hasta ahora, nadie sabía exactamente cómo se unían a este complejo de VIH", dice el autor principal del estudio, Dmitry Lyumkis, profesor asistente en el Laboratorio de Genética de Salk: "Una mejor comprensión de cómo funcionan los medicamentos nos ayudará a mejorarlos y diseñar nuevos compuestos terapéuticos".
El intasoma es una estructura crucial del virus que permite la infección, compuesta de la proteína integrasa del VIH y hebras de ADN viral que se forman cuando el virus ingresa a las células humanas. El intasoma se mueve a cada célula humana y luego lleva a cabo las reacciones químicas necesariaspara integrar el material genético del virus en el ADN humano.
Algunos medicamentos, llamados inhibidores de transferencia de cadena de integrasa INSTI, han logrado bloquear el intasoma; el VIH no puede infectar células humanas cuando el complejo no puede integrar el ADN viral en el genoma humano. Actualmente hay cuatro INSTI aprobados por elAdministración de Drogas y Alimentos de EE. UU., Así como otras en desarrollo.
A pesar del éxito de estas moléculas, los investigadores han tenido problemas para estudiar cómo inhiben el intasoma del VIH, en gran parte debido a la dificultad para aislar los intasomas para estudios estructurales. En el pasado, la mayoría de las investigaciones sobre el intasoma y los INSTI se realizaban en otro retrovirus llamadoprototipo de virus espumoso, o PFV. En 2017, Lyumkis y sus colegas fueron los primeros en determinar la estructura de los intasomas purificados del VIH.
En el nuevo trabajo, el equipo de Lyumkis fue un paso más allá: obtuvieron la estructura de los intasomas del VIH mientras estaban siendo bloqueados activamente por uno de los cuatro INSTI, el medicamento bictegravir disponible comercialmente o tres compuestos experimentales conocidos como 4f, 4d yEl equipo utilizó la microscopía crioelectrónica de partículas individuales inclinadas cryo-EM, una técnica de imagen que han ayudado a optimizar, para revelar la estructura de cada complejo de fármaco intasómico.
La primera observación que hizo Lyumkis fue la diferencia entre los medicamentos unidos al intasoma del VIH y los que se habían visto con el intasoma de PFV. El compuesto conocido como 4f, por ejemplo, se enrolla hacia atrás sobre sí mismo mientras se une al intasoma de PFV, peropermanece relativamente plano ya que se adhiere a la versión del complejo del VIH, detalles que pueden ayudar a los investigadores a mejorar las propiedades de unión de posibles moléculas futuras.
"Hasta el día de hoy, todo el mundo sigue utilizando la estructura de intasoma PFV para racionalizar y comprender el mecanismo de acción de estos medicamentos", dice Dario Passos, coautor del estudio y científico del personal en el laboratorio de Lyumkis. "Pero nosotroshemos demostrado que el campo realmente necesita moverse y estudiar la estructura del VIH si queremos avanzar más ".
"Nosotros y muchos otros hemos estado trabajando para lograr este objetivo durante varias décadas y es emocionante que por fin podamos entender cómo funcionan los inhibidores del VIH en detalle y ayudar al desarrollo de nuevos medicamentos", dice Min Li, coprotagonistaautor y científico del personal del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón.
Las estructuras también revelaron por qué los medicamentos son tan potentes y qué los hace tan buenos para evitar la resistencia a los medicamentos. Los INSTI, Lyumkis y sus colegas descubrieron que llenan todo el espacio que normalmente está ocupado por el ADN. Eso significa que si el intasoma del VIH desarrolla unmutación que bloquea la unión de los medicamentos INSTI, también bloquea la unión del ADN, lo que hace que el complejo sea inútil para invadir las células humanas.
Finalmente, la resolución extremadamente alta de la estructura obtenida por los investigadores de Salk les permite ver detalles sobre cómo los medicamentos interactuaron químicamente con este bolsillo de unión, y cómo los INSTI desplazaron las moléculas de agua para hacerlo, lo que le dio al equipo aún más información sobre quéhace que los INSTI sean tan exitosos en la clínica.
"En estructuras anteriores, aprendimos acerca de la biología del intasoma", dice Lyumkis. "Pero aquí, realmente hemos comenzado a comprender el ángulo terapéutico de cómo los medicamentos pueden atacar estas importantes ensambles virales".
Los investigadores están planeando un trabajo adicional sobre los medicamentos experimentales, centrándose en el compuesto conocido como 4d, que, basándose tanto en pruebas preclínicas como en la nueva visión estructural, muestra más promesa contra el VIH que otros compuestos. También quieren comprender mejorqué sucede con la estructura del intasoma en los casos en que desarrolla resistencia a los INSTI. Esto podría ayudarlos a diseñar medicamentos más eficientes en el futuro, dice Lyumkis.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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