Investigadores dirigidos por un equipo de Massachusetts Eye and Ear han identificado un nuevo factor de entrada celular para los tipos de vectores de virus adenoasociados AAV, los vectores virales más utilizados para la terapia génica in vivo. Los AAV son vectores o vehículos.- que se crean a partir de un virus que se vuelve inofensivo mediante la ingeniería molecular y han demostrado ser prometedores para transportar tratamientos de terapia genética a los tejidos afectados.
Los investigadores identificaron que GPR108, un receptor acoplado a proteína G, sirvió como un 'bloqueo' molecular para la célula. GPR108 es necesario para la mayoría de los AAV, incluidos los que se utilizan en terapias génicas aprobadas, para obtener acceso a la célula.El acceso celular es un paso crítico en la administración de la terapia génica, este descubrimiento puede proporcionar una pieza de información crucial que algún día podría permitir a los científicos explicar, predecir y, en última instancia, dirigir las transferencias de genes AAV a tejidos específicos.
El estudio se publicó recientemente en Terapia molecular .
"Durante años hemos sabido que la transferencia de genes AAV es altamente efectiva, pero todavía tenemos que aprender cómo se logra y por qué algunos tipos de AAV funcionan de manera diferente a otros", dijo el autor principal del estudio, Luk Vandenberghe, PhD, Director de GrousbeckGene Therapy Center at Mass. Eye and Ear y profesor asociado de Oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard. "Identificamos un 'bloqueo' molecular en la célula que permite que los vectores AAV que llevan la 'llave' apropiada accedan a la célula. Este hallazgo puedepermiten a los científicos dirigir mejor las transferencias de genes del VAA a los tejidos celulares específicos para tratar enfermedades genéticas específicas ".
Hay varios tipos de AAV en ensayos clínicos para enfermedades que afectan los ojos, los músculos y las neuronas. Luxturna ™ y Zolgensma ™, ambos recientemente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., Son productos de terapia génica de AAV para una forma de ceguera y enfermedad neuromuscularSin embargo, el mecanismo exacto por el cual esta nueva clase de medicina logra la transferencia de genes sigue siendo poco conocido.
Desconocidos de la Terapia AAV: Cruzar un barranco en un gimnasio en la jungla
La terapia génica surgió por primera vez como un campo hace unos 50 años, pero solo en la última década los científicos han avanzado en la entrega de material genético a las células objetivo a través de AAV.
A pesar de los avances recientes en la investigación de AAV, los científicos han tenido una capacidad limitada para crear y probar tratamientos adicionales porque el mecanismo de acción no ha sido claro.
El Dr. Vandenberghe dice que administrar terapias genéticas de AAV a una célula es como cruzar un barranco usando barras de mono en un gimnasio de la jungla. Cada barra es un factor celular en el que se basa el AAV para eventualmente llegar al núcleo de la célula. En particular,Hace unos años, investigadores de Stanford identificaron una barra transversal importante en un receptor de entrada de AAV altamente conservado llamado AAVR.
"Nuestro nuevo estudio identifica un segundo cofactor celular necesario que podría permitirnos diseñar mejor estos vectores para fines específicos", dijo el Dr. Vandenberghe.
Los hallazgos pueden impulsar el campo de la terapia genética hacia adelante
En el estudio actual, los investigadores utilizaron una herramienta de cribado CRISPR en todo el genoma para observar 100.000 genes y determinar qué células desempeñaban un papel en la selección de AAV. Identificaron a GPR108 como un factor de entrada altamente conservado que se requería para la entrada de todas las variantes de AAVprobado excepto uno, el AAV5 altamente divergente. Se demostró que el GPR108 es fundamental para la mayoría de los AAV que se están estudiando clínicamente actualmente, incluidos los AAV utilizados en las dos terapias génicas aprobadas por la FDA.
Estos hallazgos se encontraron en modelos de ratón in vitro e in vivo, lo que proporciona una comprensión mecanicista para ayudar a explicar y predecir cómo las terapias génicas de AAV se dirigen a tejidos y células, dijo la autora principal del estudio, Amanda M. Dudek, PhD, quien completó esta investigaciónen Mass. Eye and Ear y ahora es investigadora postdoctoral en la Universidad de Stanford.
"Nuestro estudio arroja algo de luz sobre el papel mecanicista de GPR108 en la entrada de AAV. Con este conocimiento, los científicos pueden aumentar aún más su comprensión de la seguridad de la terapia génica de AAV, la orientación genética y otras propiedades de esta nueva clase de fármacos", dijo Dudek.
El equipo del Dr. Vandenberghe planea estudiar más a fondo este mecanismo y la biología de los AAV con la esperanza de optimizar estos vectores para las terapias. Su equipo está trabajando en el desarrollo de vectores que se dirigen a enfermedades oculares genéticas específicas, como la retinosis pigmentaria y el síndrome de Usher.
"Las terapias basadas en genes para las enfermedades oculares son un enfoque principal de nuestra misión de investigación en Massachusetts Eye and Ear, donde nuestro objetivo es acabar con la ceguera. Este último trabajo del Dr. Vandenberghe y sus colegas es un gran avance en nuestra comprensión devectores, y guiará el desarrollo adicional de esta clase prometedora de terapias AAV ", dijo Joan W. Miller, MD, Jefe de Oftalmología en Massachusetts Eye and Ear y Massachusetts General Hospital y Presidente de Oftalmología y Profesor David Glendenning Cogan de Oftalmología en Harvard MedicalColegio.
La financiación del estudio cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud NIH R01 AI130123, Lonza Houston y Giving Grousbeck Fazzalari.
Además de los doctores Vandenberghe y Dudek, los autores del estudio incluyen a Nerea Zabaleta, Eric Zinn, Sirika Pillay, James Zengel, Caryn Porter, Jennifer Santos Franceschini, Reynette Estelien y Jan E. Carette en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la Universidad de Stanford,y Guo Ling Zhou del Centro de Biología Computacional e Integrativa del Hospital General de Massachusetts.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Enfermería de ojos y oídos de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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