Los pacientes con melanoma avanzado que desarrollan metástasis en las leptomeninges, las membranas llenas de líquido que rodean el cerebro y la médula espinal, tienen un pronóstico extremadamente sombrío. La mayoría de los pacientes solo sobreviven de 8 a 10 semanas después del diagnóstico. Una razón de este mal pronóstico es queSe conoce muy poca información sobre el desarrollo molecular de las metástasis de melanoma leptomeníngeo LMM, lo que dificulta el desarrollo de terapias efectivas. Investigadores del Centro de excelencia de cáncer de piel y melanoma Donald A. Adam del Moffitt Cancer Center y el Departamento de Neuro-Oncología buscaroncambie esto realizando un análisis extenso de las características moleculares del líquido cefalorraquídeo de pacientes con LMM. Sus hallazgos fueron publicados en Investigación clínica del cáncer , una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
El desarrollo y la progresión del cáncer están altamente regulados por intrincadas interacciones entre las células cancerosas y el entorno circundante. Las células de melanoma que invaden y hacen metástasis en las leptomeninges interactúan con el líquido cefalorraquídeo circundante. Los investigadores de Moffitt querían mejorar su comprensión del desarrollo de LMM mediante el análisisla composición de proteínas y ARN del líquido cefalorraquídeo de pacientes con LMM. Compararon los perfiles moleculares de 8 pacientes de control sin LMM con 8 pacientes con LMM, incluido un paciente con LMM que tuvo una respuesta extraordinaria al tratamiento y aún estaba vivo más de 35 meses despuésdiagnóstico.
Descubrieron que el líquido cefalorraquídeo de pacientes con LMM estaba enriquecido con proteínas involucradas en la inmunidad innata, las proteasas y la vía de señalización de IGF. La proteína alterada más comúnmente era TGF-β1. Curiosamente, el único paciente que tuvo una respuesta extraordinaria al tratamientomostró altos niveles de estas proteínas al inicio del estudio, pero los niveles de expresión disminuyeron a medida que el paciente respondió al tratamiento.Sin embargo, los patrones de expresión de proteínas en los pacientes restantes de LMM que tuvieron respuestas pobres al tratamiento fueron altos al inicio y se mantuvieron altos durante el tratamiento y la progresión de la enfermedad.
El equipo de investigadores, dirigido por Keiran Smalley, Ph.D., director del Centro de Excelencia de Melanoma y Cáncer de Piel Donald A. Adam y Peter Forsyth, MD, Presidente del Departamento de Neuro-Oncología, plantearon la hipótesis de que el líquido cefalorraquídeode los pacientes con LMM podrían afectar las células de melanoma al modular su perfil molecular. Confirmaron esta hipótesis al incubar el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con LMM con células de melanoma y descubrieron que el líquido podía inducir la activación de proteínas y vías de señalización involucradas en la progresión maligna, incluida laVía PI3K / AKT, integrinas, señalización de células B, progresión del ciclo celular mitótico, TNFR, TGF-β y estrés oxidativo.
Sus hallazgos demuestran que el líquido cefalorraquídeo de pacientes con LMM que no respondieron al tratamiento promovió la supervivencia de las células de melanoma, mientras que el líquido cefalorraquídeo del respondedor extraordinario no promovió la supervivencia. Estas observaciones sugieren que existen moléculas dentro del líquido cefalorraquídeo que pueden estimularLos investigadores informaron que una de estas moléculas de supervivencia es el TGF-β. El paciente que respondió bien al tratamiento tenía niveles muy bajos o indetectables de líquido cefalorraquídeo TGF-β, mientras que los pacientes que no respondieron ael tratamiento tuvo niveles mucho más altos de TGF-β.
Los investigadores esperan que sus datos proporcionen un conocimiento importante sobre LMM y ofrezcan información sobre posibles objetivos terapéuticos. "Es probable que el entorno de LMM sea un regulador clave tanto de la progresión de la enfermedad como de la respuesta terapéutica. Mejor conocimiento sobre el microambiente de LMMpuede permitir el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que puedan retrasar la progresión de la enfermedad ", explicó Smalley.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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