Los científicos de Scripps Research en Júpiter han desarrollado un interruptor molecular especial que podría integrarse en las terapias genéticas para permitir a los médicos controlar la dosificación.
La hazaña, reportada en la revista científica Biotecnología de la naturaleza , ofrece a los diseñadores de terapia génica cuál podría ser la primera técnica viable para ajustar los niveles de actividad de sus genes terapéuticos. La falta de una característica de seguridad tan básica ha ayudado a limitar el desarrollo de la terapia génica, que de otra manera es prometedora para abordar afecciones genéticamente basadasLa técnica de los científicos parece resolver un importante problema de seguridad y puede conducir a un mayor uso de la estrategia.
El equipo de investigación de Scripps, dirigido por el investigador principal Michael Farzan, PhD, demostró el poder de su nueva técnica de cambio al incorporarla en una terapia génica que produce la hormona eritropoyetina, utilizada como tratamiento para la anemia. Mostraron que podían suprimirlaLa expresión de su gen a niveles muy bajos con una molécula incrustada especial, y luego podría aumentar la expresión del gen, en un amplio rango dinámico, utilizando moléculas de control inyectadas llamadas morfolinos que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ha encontrado que es seguro para otras aplicaciones.
"Creo que nuestro enfoque ofrece la única forma práctica en la actualidad de regular la dosis de una terapia génica en un animal o un ser humano", dice Farzan.
Las terapias génicas funcionan insertando copias de un gen terapéutico en las células de un paciente, si, por ejemplo, el paciente nació sin copias funcionales del gen necesario. Se ha visto por mucho tiempo que la estrategia tiene un enorme potencial para curar enfermedades causadaspor genes defectuosos. También podría permitir el suministro constante a largo plazo a los pacientes de moléculas terapéuticas que no son prácticas para administrar píldoras o inyecciones porque no sobreviven por mucho tiempo en el cuerpo. Sin embargo, las terapias genéticas se han considerado inherentementearriesgado porque una vez que se envían a las células de un paciente, no se pueden apagar o modular. Como resultado, solo un puñado de terapias genéticas han sido aprobadas por la FDA hasta la fecha.
La simplicidad de la técnica y el hecho de que los morfolinos ya están aprobados por la FDA, podrían permitir que el nuevo sistema de conmutación de transgenes se use en una amplia variedad de terapias genéticas previstas, agrega Farzan.
El equipo de Farzan, incluidos los primeros autores del estudio Guocai Zhong, PhD y Haimin Wang, respectivamente un investigador postdoctoral y un asistente de investigación en el laboratorio de Farzan, diseñaron un interruptor transgénico de una familia de moléculas de ácido ribonucleico ARN llamadas ribozimas de cabeza de martillo.Estas ribozimas tienen la notable propiedad de que se cortan en dos tan pronto como se copian en ARN del ADN que las codifica.
Un transgen terapéutico que contiene el ADN de una ribozima de este tipo se copiará en las células en hebras de ARN, llamadas transcripciones, que tenderán a separarse en dos partes antes de que puedan traducirse en proteínas. Sin embargo, esta acción de auto escisiónde la ribozima puede ser bloqueada por morfolinos similares al ARN que se adhieren al sitio activo de la ribozima; si esto sucede, la transcripción del transgen permanecerá intacta y será más probable que se traduzca en la proteína terapéutica.
La ribozima actúa eficazmente como un "interruptor de apagado" para el transgén, mientras que los morfolinos coincidentes, inyectados en el tejido donde reside el transgen, pueden volver a encender el transgén de manera efectiva, hasta un grado que depende deldosis de morfolino.
Los científicos comenzaron con una ribozima cabeza de martillo llamada N107 que se había utilizado como interruptor de ARN en estudios anteriores, pero encontraron que la diferencia en la producción de una proteína de prueba codificada por transgén entre el estado "apagado" y "encendido" también eramodesto para que esta ribozima sea útil en terapias génicas. Sin embargo, durante meses de experimentación pudieron modificar la ribozima hasta que tuvo un rango dinámico que fue docenas de veces más amplio.
El equipo demostró el cambio basado en ribozima en un modelo de ratón de una terapia génica EPO, que aún no está aprobado por la FDA, pero se considera potencialmente mejor que los métodos actuales para tratar la anemia asociada con la enfermedad renal grave. Inyectaron un EPOtransgen en tejido muscular en ratones vivos, y demostró que la ribozima incorporada suprimió la producción de EPO a un nivel muy bajo.
La inyección de una pequeña dosis de las moléculas de morfolino en el tejido afectado revirtió fuertemente esa supresión, permitiendo que la producción de EPO aumente en un factor de más de 200, y permanezca allí durante más de una semana, en comparación con la vida media de unpocas horas para EPO administrado por una inyección estándar. Esas propiedades hacen que el interruptor a base de ribozima sea potencialmente adecuado para aplicaciones clínicas reales.
"Obtuvimos lo que hubiera dicho antes que era un rango imposible de regulación in vivo de este sistema", dice Farzan.
Farzan y sus colegas ahora están trabajando para adaptar su técnica de cambio de ribozima para que pueda usarse como un mecanismo a prueba de fallas de terapia génica, desactivando los transgenes errantes permanentemente.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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