Con la terapia con células T CAR, las células inmunes de un paciente se modifican genéticamente y se insertan nuevamente en el cuerpo para encontrar y eliminar el cáncer. Esta forma de inmunoterapia ya ha revolucionado algunos tratamientos contra el cáncer, pero una vez que las células T CAR están dentro de un paciente,¿a dónde van? ¿Cómo saben los médicos que han alcanzado con éxito su objetivo y que continúan luchando contra la enfermedad semanas, meses o incluso años después?
Los científicos han descubierto una nueva forma de rastrear las células T CAR en el cuerpo, según un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Los investigadores diseñaron genéticamente las células T T con etiquetas moleculares, quepudieron monitorear en un modelo animal usando imágenes de tomografía por emisión de posición PET. Los resultados fueron publicados en la revista terapia molecular .
"Actualmente, la única forma de saber si un gen o terapia celular todavía está presente en el cuerpo es biopsiando regularmente tumores o extrayendo sangre, que ofrecen medidas muy crudas de la terapia. Con nuestra tecnología, los médicos podrían ver, cuantitativamente, el número y la ubicación de las células T CAR que han perdurado en el cuerpo a lo largo del tiempo, lo que es un indicador de la durabilidad y la eficacia potencial de la terapia ", dijo Mark Sellmyer, MD, PhD, profesor asistente de radiología." Imaging CARLas células T también permitirán a los investigadores probar y modificar más fácilmente las terapias para muchos tipos diferentes de enfermedades en el entorno de la investigación ".
Sellmyer co-dirigió el estudio con Michael Farwell, MD, profesor asistente de Radiología en Penn, Michael Milone MD, PhD, profesor asociado de Patología y Medicina de Laboratorio en Penn, y Sarah Richman MD, PhD, médico asistente enHospital de Niños de Filadelfia CHOP.
Las exploraciones PET producen imágenes coloridas y multidimensionales del cuerpo humano con el uso de radiotrazadores, medicamentos radiactivos que a menudo son moléculas pequeñas, como la glucosa, que pueden acumularse en tumores o unirse a proteínas específicas para indicar una enfermedad. Por ejemplo, cuandose inyecta en el cuerpo flourodeoxiglucosa FDG radiotrazador, las células cancerosas absorben la molécula a un ritmo mayor que las células circundantes. Una cámara toma imágenes de esos "puntos calientes" del cáncer y los reconstruye en una computadora, lo que permite a los médicos ver dónde está presente la enfermedad.
Sin embargo, en el caso de las terapias celulares, como CAR T, las células terapéuticas se parecen a las células inmunes normales del cuerpo, lo que hace imposible que una exploración PET distinga entre las dos. Para resolver este problema, los investigadores decidieron diseñarlas células T CAR con una enzima que no proviene de humanos, sino de bacterias: enzima dihidrofolato reductasa de E. coli eDHFR. Para crear esta distinción, el equipo creó un radiotrazador derivado del antibiótico trimetoprima, que tiene una alta afinidad porla enzima bacteriana y una baja afinidad por la humana.
"Esa diferencia en la afinidad es lo que nos permitió pensar que habría un alto contraste o una señal de ruido alta para las células T CAR, que expresan la enzima bacteriana", dijo Sellmyer.
En el estudio, las células T CAR se etiquetaron genéticamente con la proteína bacteriana eDHFR llamada "gen informador de PET" y se insertaron nuevamente en los modelos de ratones. Después de que los ratones fueron inyectados con trimetoprima, las células T T se encendieron, permitiendolos investigadores los rastrearon en tiempo real con una exploración PET / CT. Y, debido a que las etiquetas de las células fueron codificadas genéticamente, una vez que las células T CAR se multiplican, las nuevas células también llevan ese mismo marcador de imágenes PET.
Las imágenes PET / CT de los modelos animales mostraron que después de siete días, las células T CAR se habían acumulado en el bazo, y a los 13 días, las células T CAR comenzaron a acumularse en los tumores con antígeno positivo. Estos hallazgos sugieren quePuede haber "puertos" tempranos y tardíos para las células T CAR y que los investigadores tienen mucho que aprender sobre su ubicación y números en el cuerpo humano, dijo Sellmyer. Los investigadores también se sorprendieron al descubrir que su radiotrazador tenía una sensibilidad extremadamente alta para detectarCélulas T CAR dentro de los tumores: 11,000 células por milímetro cúbico.
"No sería muy útil si solo pudiéramos ver 10 millones de células; desea saber que las células aún están allí, incluso si solo hay 10,000", dijo Sellmyer. "El nivel de imagen cuantitativa que estábamoscapaz de reunir muestra cuán útil de una herramienta podría ser ".
Los investigadores planean probar eventualmente el emparejamiento de radiotrazador de gen reportero en un ensayo clínico con pacientes humanos. Sellmyer señaló que los estudios iniciales muestran que la etiqueta de proteína bacteriana no parece hacer que las células CAR T sean inmunogénicas, lo que significa que las células inmunes del cuerpono reconocería ni atacaría a las células T CAR como un invasor extraño.
"La esperanza para el futuro", dijo, "es que muchas terapias de genes o células, como CAR T, serían marcadas y rastreadas a través del cuerpo".
Los autores adicionales en este estudio incluyen: Katheryn Lohith, Catherine Hou, Chi-Chang Weng, Robert H. Mach y Roddy S. O'Connor.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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