Los factores desencadenantes en la vida cotidiana, como encontrarse con un ex compañero de bebida, caminar por un bar que alguna vez fue familiar y asistir a reuniones sociales pueden hacer que los alcohólicos en recuperación "se caigan del carro". Alrededor del 40 al 60 por ciento de las personas que se han idoa través del tratamiento para el abuso de sustancias experimentará algún tipo de recaída, según el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. Pero lo que impulsa la biología detrás de estos antojos sigue siendo en gran medida desconocido.
Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, ha demostrado, en modelos de ratón, cómo el acetato, un subproducto de la descomposición del alcohol producido principalmente en el hígado, viaja al aprendizaje del cerebrosistema y altera directamente las proteínas que regulan la función del ADN. Esto afecta la forma en que se expresan algunos genes y, en última instancia, afecta el comportamiento de los ratones cuando se les da señales ambientales para consumir alcohol. Sus hallazgos se publicaron hoy en Naturaleza .
"Fue una gran sorpresa para nosotros que el cuerpo utiliza directamente el alcohol metabolizado para agregar químicos llamados grupos acetilo a las proteínas que empaquetan el ADN, llamadas histonas", dijo el autor principal del estudio, Shelley Berger, PhD, Daniel S.Profesor de la Universidad de Och en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo y Biología, y director del Instituto de Epigenética de Penn. "Hasta donde sabemos, estos datos proporcionan la primera evidencia empírica que indica que una porción de acetato derivada del metabolismo del alcohol influye directamente en la regulación epigenética en el cerebro"
Se sabe que una fuente importante de acetato en el cuerpo proviene de la descomposición del alcohol en el hígado, lo que conduce a un aumento rápido del acetato en la sangre. En este estudio, el equipo, codirigido por Philipp Mews, PhD, aEl ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Berger, que ahora es becario postdoctoral en Mount Sinai, y Gabor Egervari, MD, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Berger, buscaron determinar si el acetato por la descomposición del alcohol contribuye a la acetilación rápida de histonas en el cerebro.lo hizo usando el etiquetado de isótopos estables del alcohol para demostrar que el metabolismo del alcohol, de hecho, contribuye a este proceso al depositar directamente grupos acetilo en las histonas a través de una enzima llamada ACSS2.
Los autores dijeron que "ACSS2 'alimenta' toda una maquinaria de reguladores genéticos 'en el sitio' en el núcleo de las células nerviosas para activar genes de memoria clave que son importantes para el aprendizaje. De hecho, Berger y sus colegas publicaron hallazgos sobre ACSS2 ena 2017 Naturaleza documento. En ese documento y en trabajos anteriores, los investigadores descubrieron que se necesita ACSS2 para formar recuerdos espaciales.
En el estudio actual, para comprender mejor cómo los cambios inducidos por el alcohol en la expresión génica finalmente afectan el comportamiento, Berger y su equipo emplearon una prueba de comportamiento. Los ratones fueron expuestos a estímulos "neutrales" y recompensas de alcohol en distintos compartimientos, distinguidos por el medio ambienteDespués de este período de acondicionamiento, los investigadores midieron la preferencia de los ratones al permitirles el libre acceso a cualquiera de los compartimientos, y registraron el tiempo que pasaron tanto en la cámara neutral como en la pareja de alcohol. Descubrieron que, como era de esperar, los ratones con ACSS2 normal2la actividad pasó más tiempo en el compartimento de alcohol después del período de entrenamiento.
Para evaluar la importancia de ACSS2 en este comportamiento, los investigadores redujeron el nivel de proteína de ACSS2 en una región del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria, y observaron que, con la disminución de ACSS2, no se mostró preferencia por el compartimento emparejado con alcohol.
"Esto nos indica que la formación de memoria relacionada con el alcohol requiere ACSS2", dijo Egervari. "Nuestros datos moleculares y de comportamiento, cuando se toman juntos, establecen ACSS2 como un posible objetivo de intervención en el trastorno por consumo de alcohol, en el que la memoria del alcoholseñales ambientales asociadas es un impulsor primario del deseo y la recaída incluso después de períodos prolongados de abstinencia ".
Es importante destacar que estos hallazgos sugieren que otras fuentes externas o periféricas de acetato fisiológico, principalmente el microbioma intestinal, pueden afectar de manera similar la acetilación de histonas centrales y la función cerebral, que pueden controlar o fomentar otros síndromes metabólicos.
Además de investigar el impacto del consumo de alcohol en los cambios cerebrales en adultos, el equipo también investigó los efectos del consumo en ratones preñados y, por lo tanto, el impacto del alcohol en las células cerebrales de los ratones en desarrollo. En el útero, el alcohol causa un deterioro del gen del neurodesarrolloexpresión y puede provocar numerosos síntomas de enfermedades postnatales asociadas con el alcohol, como el tamaño de la cabeza pequeña, bajo peso corporal e hiperactividad, y aunque se desconoce el número de personas afectadas por trastornos del espectro alcohólico fetal FASD, que incluye el síndrome de alcoholismo fetal., los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades sugieren que la gama completa de FASD en los Estados Unidos y en algunos países de Europa occidental podría ser del 1 al 5 por ciento de la población.
En este brazo del estudio, los investigadores descubrieron que, al consumir alcohol, el acetato se administra a través de la placenta y al feto en desarrollo. Los cerebros fetales de estos ratones mostraron que la exposición al alcohol en el nivel de "consumo excesivo de alcohol" en ella hembra embarazada resultó en la deposición de grupos acetilo derivados del alcohol sobre las histonas en los cerebros fetales en el desarrollo neural temprano en los ratones.
Al igual que los resultados primarios del estudio son útiles para el posible tratamiento del trastorno por consumo de alcohol, estos resultados podrían tener implicaciones para comprender y combatir el síndrome de alcoholismo fetal.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud P01AG031862, NIH R01AA027202. Egervari también recibió apoyo a través de la Beca del Fondo Fiduciario Médico Familiar Brody en Enfermedades Incurables de la Fundación Filadelfia. Otros autores de Penn incluyen Raffaella Nativio, Greg Donahue, Sonia Lombroso, Desi Alexander, Elizabeth A. Heller y Benjamin A. Garcia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :