Enredos desordenados de una proteína llamada tau se pueden encontrar en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer y algunas otras enfermedades neurodegenerativas. En el Alzheimer, los enredos se unen justo antes de que el daño tisular sea visible en los escáneres cerebrales y las personas comienzan a ser olvidadizas y confundidas.
Ahora, un nuevo estudio ha encontrado que las células inmunes del cerebro llamadas microglia, que se activan a medida que se acumulan los enredos de tau forman el vínculo crucial entre la acumulación de proteínas y el daño cerebral. La investigación, publicada el 10 de octubre en el Revista de medicina experimental , muestra que eliminar tales células reduce drásticamente el daño cerebral ligado a tau en los ratones, y sugiere que la supresión de tales células podría prevenir o retrasar la aparición de demencia en las personas.
"En este momento, muchas personas están tratando de desarrollar nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer, porque las que tenemos simplemente no son efectivas", dijo el autor principal David Holtzman, MD, el profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y jefe delDepartamento de Neurología: "Si pudiéramos encontrar un fármaco que desactiva específicamente la microglia justo al comienzo de la fase de neurodegeneración de la enfermedad, valdría la pena evaluarlo en las personas".
En circunstancias normales, la tau contribuye al funcionamiento normal y saludable de las neuronas cerebrales. En algunas personas, sin embargo, se acumula en enredos tóxicos que son un sello distintivo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica, una enfermedad cerebral progresiva a menudo diagnosticadaen futbolistas y boxeadores que han sufrido golpes repetidos en la cabeza. Holtzman y sus colegas habían demostrado previamente que la microglia limita el desarrollo de una forma nociva de tau. Pero los investigadores también sospecharon que las células microgliales podrían ser un arma de doble filo.el curso de la enfermedad, una vez que se han formado los enredos de tau, los intentos de las células de atacar los enredos podrían dañar las neuronas cercanas y contribuir a la neurodegeneración.
Para comprender el papel de las células microgliales en la neurodegeneración dirigida por tau, Holtzman, primer autor e investigador postdoctoral Yang Shi, PhD, y sus colegas estudiaron ratones genéticamente modificados que llevan una forma mutante de tau humana que se agrupa fácilmente. Típicamente, tales ratonescomience a desarrollar enredos de tau alrededor de los 6 meses de edad y exhiba signos de daño neurológico a los 9 meses.
Entonces, los investigadores centraron su atención en el gen APOE. Todos tienen alguna versión de APOE, pero las personas que portan la variante APOE4 tienen hasta 12 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en comparación con aquellos que tienen variantes de menor riesgo.Los investigadores modificaron genéticamente a los ratones para que portaran la variante APOE4 humana o ningún gen APOE. Holtzman, Shi y sus colegas habían demostrado previamente que APOE4 amplifica los efectos tóxicos de la tau en las neuronas.
Durante tres meses, comenzando cuando los ratones tenían 6 meses de edad, los investigadores alimentaron a algunos ratones con un compuesto para agotar la microglia en sus cerebros. A otros ratones se les dio un placebo para comparar.
Los cerebros de los ratones con enredos de tau y la variante genética de alto riesgo se redujeron severamente y se dañaron a los 9½ meses de edad, siempre que la microglia también estuviera presente. Si la microglia hubiera sido eliminada por el compuesto, el cerebro de los ratones se veía esencialmentenormal y saludable con menos evidencia de formas dañinas de tau a pesar de la presencia de la forma arriesgada de APOE.
Además, los ratones con microglia y tau humana mutante pero sin APOE también tuvieron un daño cerebral mínimo y menos signos de enredos de tau dañinos. Experimentos adicionales mostraron que la microglia necesita APOE para activarse. Las microglia que no se han activado no destruyen el tejido cerebral oPromover el desarrollo de formas nocivas de tau, dijeron los investigadores.
"La microglia conduce la neurodegeneración, probablemente a través de la muerte neuronal inducida por la inflamación", dijo Shi. "Pero incluso si ese es el caso, si no tiene microglia, o tiene microglia pero no se pueden activar, formas nocivas detau no progresas a una etapa avanzada y no obtienes daño neurológico "
Los resultados indican que las microglias son la pieza clave del proceso neurodegenerativo, y un objetivo atractivo de los esfuerzos para prevenir el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, la encefalopatía traumática crónica y otras enfermedades neurodegenerativas. El compuesto que Holtzman y Shi usaron en este estudio tiene efectos secundarioseso lo convierte en una mala opción para el desarrollo de fármacos, pero podría señalar el camino a otros compuestos más estrechamente adaptados a la microglia.
"Si pudieras apuntar a la microglia de alguna manera específica y evitar que causaran daño, creo que sería una forma realmente importante, estratégica y novedosa de desarrollar un tratamiento", dijo Holtzman.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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