El sarcoma de Ewing es un cáncer de hueso que aparece principalmente en adolescentes. Debido a un solo gen defectuoso, una vez que se disemina a órganos distantes es difícil de tratar. Investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann han descubierto interacciones moleculares subyacentes a los sarcomas de Ewing y han propuesto unatratamiento potencial, que se ha mostrado prometedor en un estudio en ratones. Estos hallazgos se publicaron recientemente en Informes de celda .
El becario postdoctoral Dr. Swati Srivastava en el laboratorio del profesor Yosef Yarden en el Departamento de Regulación Biológica, junto con sus colegas, llevaron a cabo una investigación centrada en los receptores de hormonas esteroides llamadas glucocorticoides. Estos receptores están presentes en prácticamente todas las células humanas y transmiten mensajes hormonalesrelacionados con el estrés, la vigilia y una serie de otras funciones importantes. Pero a veces los receptores de glucocorticoides estimulan el crecimiento maligno. Lo hacen moviéndose al núcleo celular, donde interactúan físicamente y se unen con factores de transcripción, moléculas que activan o desactivan los genes.Los investigadores querían aprender más sobre el papel de estas interacciones en la malignidad.
Un análisis de interacción de proteínas altamente sensible adecuado para células vivas reveló interacciones previamente desconocidas: una vez activados por hormonas, se encontró que los receptores de glucocorticoides se unían en el núcleo celular a factores de transcripción de la familia E-26 o ETS, formándose juntosun complejo físico. Se sabe que uno de los factores de transcripción de la familia ETS impulsa el desarrollo del sarcoma de Ewing; su gen se fusiona de forma anormal con otro gen, creando un oncogén: un gen que causa cáncer.
Cuando el estudio descubrió este vínculo entre el oncogén del sarcoma de Ewing y los receptores de glucocorticoides, los investigadores se propusieron probar una hipótesis: que estos receptores estimulan el crecimiento del sarcoma de Ewing. Una serie de estudios proporcionó evidencia de que este es realmente el caso.La unión física entre los receptores de glucocorticoides y la proteína producida por este oncogén aumentó el crecimiento y la migración de las células del sarcoma de Ewing en una placa de laboratorio y dio un impulso aún más fuerte al crecimiento y diseminación del sarcoma en ratones de laboratorio.
El mayor significado médico de estos hallazgos es que abren la puerta a una nueva opción de tratamiento para el sarcoma de Ewing. Cuando los investigadores implantaron células de sarcoma de Ewing humano en ratones, los tumores crecieron mucho más lentamente cuando los ratones fueron tratados con metirapona, unfármaco que está aprobado para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal y actúa reduciendo la síntesis de glucocorticoides. En otros experimentos, también en ratones, otro fármaco, mifepristona, que bloquea el receptor de glucocorticoides y está aprobado para otras aplicaciones clínicas, previno la metástasis de Ewingsarcoma a través de una importante ruta de diseminación de células cancerosas, desde el hueso hasta los pulmones. En contraste, cuando los investigadores aumentaron la actividad de los receptores de glucocorticoides, los sarcomas crecieron y se diseminaron mucho más rápido.
Además, los investigadores realizaron un análisis genético de muestras tumorales de pacientes con sarcoma de Ewing e identificaron siete genes regulados por los receptores de glucocorticoides que se expresaron en niveles más altos de lo normal en pacientes con tumores particularmente letales. Estos genes podrían servir como unFirma genética que permite una selección de pacientes para el tratamiento: aquellos con genes de "firma" regulados al alza son especialmente propensos a beneficiarse del tratamiento dirigido a neutralizar los receptores de glucocorticoides. Los genes de firma también pueden ayudar a predecir el curso de la enfermedad: Su expresión aumentada puede indicar una malapronóstico; la expresión reducida, por otro lado, puede indicar mejores posibilidades de supervivencia.
Si la investigación en pacientes humanos confirma los hallazgos del estudio, pueden ofrecer una nueva esperanza a los jóvenes con esta malignidad, especialmente en los casos en que el sarcoma ha hecho metástasis más allá del hueso.
"Nuestros hallazgos proporcionan la base para un enfoque personalizado para el tratamiento del sarcoma de Ewing", dice Srivastava. El hecho de que el estudio haya utilizado medicamentos que ya han sido aprobados para otros usos debería facilitar la implementación de este enfoque.
Los participantes del estudio también incluyeron al Dr. Nishanth Belugali Nataraj, Arunachalam Sekar, Dr. Soma Ghosh, Diana Drago-García, Dra. Donatella Romaniello y Dra. Ilaria Marrocco del Departamento de Regulación Biológica; Dr. Chamutal Bornstein-Ovits y Prof. IdoAmit del Departamento de Inmunología; Prof. Adi Kimchi y los Drs. Lee Roth y Yuval Gilad del Departamento de Genética Molecular; Dr. Mattia Lauriola de la Universidad de Bolonia; Dr. Ron Rotkopf del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; Profs. Olivier Dellattrey Andrei Zinovyev, y los doctores Olivier Mirabeau y Didier Surdez del Institut Curie en París; y el Prof. Heinrich Kovar del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil de la Universidad Médica de Viena.
La investigación del profesor Yosef Yarden cuenta con el apoyo del Instituto Dwek para la Investigación en Terapia del Cáncer; el Fondo INCPM de la Fundación Familiar David y Fela Shapell para Estudios Preclínicos; el Centro Integrado de Cáncer Moross; la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson;el Willner Family Center for Vascular Biology; la Rising Tide Foundation; el Marvin Tanner Laboratory for Research on Cancer; el Comisaroff Family Trust; y el European Research Council. El profesor Yarden es el titular de la cátedra Harold and Zelda Goldenberg en Molecular CellBiología.
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Materiales proporcionado por Instituto de Ciencias Weizmann . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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