Los estudios de asociación de todo el genoma han descubierto más de 500 variantes genéticas relacionadas con la función cardíaca, desde frecuencia cardíaca hasta ritmos irregulares que pueden conducir a un derrame cerebral, insuficiencia cardíaca u otras complicaciones. Pero dado que la mayoría de estas variaciones caen en áreas del genomaque no codifican proteínas, aún no está claro cómo influyen en la función cardíaca.
Al examinar las células del corazón derivadas de las muestras de piel de siete miembros de la familia, los investigadores de la Facultad de medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto que muchas de estas variaciones genéticas influyen en la función cardíaca porque afectan la unión de una proteína llamada NKX2-5.
El estudio se publica el 30 de septiembre de 2019 en Genética de la naturaleza .
NKX2-5 es un factor de transcripción, lo que significa que ayuda a activar y desactivar genes, en este caso, genes involucrados en el desarrollo del corazón. Para hacer esto, NKX2-5 debe unirse a regiones no codificantes degenoma. Ahí es donde entra la variación genética.
"NKX2-5 se une a muchos lugares diferentes en el genoma cerca de los genes del corazón, por lo que tiene sentido que la variación en el factor mismo o el ADN al que se une afectaría esa función", dijo el autor principal Kelly A. Frazer, PhD, profesor de pediatría y director del Instituto de Medicina Genómica de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Como resultado, estamos descubriendo que múltiples rasgos relacionados con el corazón pueden compartir un mecanismo común, en este caso, la unión diferencial de NKX2-5 debido a variantes de ADN ".
El estudio comenzó con muestras de piel de siete personas de tres generaciones de una sola familia. Los investigadores convirtieron las células de la piel en células madre pluripotentes inducidas iPSC como intermediario. Al igual que todas las células madre, las iPSC pueden autorrenovarse, haciendo quemás iPSCs, y diferenciarse en un tipo de célula especializada. Con el cóctel adecuado de moléculas y factores de crecimiento, los investigadores dirigieron a las iPSCs a convertirse en células cardíacas.
Estas células cardíacas en realidad "late" en la placa de laboratorio, y todavía tienen las características genéticas y moleculares de los individuos de los que se derivaron.
Frazer y su equipo realizaron un análisis de todo el genoma de estas células cardíacas derivadas del paciente. Determinaron que NKX2-5 puede unir aproximadamente 38,000 sitios en el genoma. De ellos, 1,941 variantes genéticas afectaron la unión de NKX2-5. Los investigadores investigaron elpapel de esas variantes en la función del gen cardíaco y los rasgos relacionados con el corazón. Una de las variantes genéticas se asoció con el SCN5A gen, que codifica el canal principal a través del cual se transporta el sodio en las células del corazón.
Dado que los individuos relacionados tienden a compartir variantes genéticas similares, el equipo pudo validar sus hallazgos analizando las mismas variantes en múltiples muestras.
"Las personas generalmente necesitan una gran cantidad de muestras para detectar los efectos de variantes de ADN comunes, por lo que nos sorprendió que pudiéramos identificar con gran confianza estos efectos sobre la unión de NKX2-5 en tantos sitios en todo el genoma con solo unos pocospersonas ", dijo la primera autora Paola Benaglio, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Frazer.
Sin embargo, dijo, este hallazgo puede ser la punta del iceberg.
"Probablemente hay muchas más variantes genéticas en el genoma involucradas con NKX2-5, así como con otros factores de transcripción cardíaca importantes", dijo Frazer. "Identificamos casi 2,000 en este estudio, pero eso es probablemente solo una fracción de lo querealmente existe porque solo estábamos viendo a siete personas en una sola familia y solo a un factor de transcripción. Probablemente hay muchas más variantes en los sitios de regulación génica en toda la población ".
El equipo no solo planea investigar más a fondo la genética cardiovascular, sino que también tiene la vista puesta en otros sistemas de órganos.
"Ahora estamos ampliando este mismo sistema modelo para ver muchos factores de transcripción diferentes, a través de diferentes tipos de tejidos, como el páncreas y el epitelio de la retina, y ampliarlo para incluir a más familias", dijo Benaglio.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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