Un desequilibrio metabólico en algunos pacientes con cáncer después del tratamiento con un fármaco inhibidor del punto de control, nivolumab, se asocia con resistencia al agente de inmunoterapia y una supervivencia más corta, informan científicos del Instituto de Cáncer Dana-Farber, en colaboración con el Instituto Broad del MIT yHarvard.
El cambio químico, que según los investigadores refleja un "mecanismo de resistencia adaptativa" por parte de las células cancerosas o el sistema inmunitario en respuesta al tratamiento con el fármaco de anticuerpos PD-1 nivolumab, se relacionó con una peor supervivencia en pacientes con melanoma avanzado y cáncer de riñónCuanto mayor sea el cambio, la conversión del aminoácido triptófano a un metabolito llamado kinurenina, mayor será el impacto en la supervivencia.
"El mensaje principal es que las adaptaciones metabólicas en la inmunoterapia contra el cáncer pueden ser relevantes después del bloqueo del punto de control inmunitario", dijo Toni K. Choueiri, MD, coautor principal del artículo con Marios Giannakis, MD, PhD. Su informe se publica en Comunicaciones de la naturaleza . Los procesos metabólicos son aquellas reacciones químicas en el cuerpo necesarias para mantener la vida, como la conversión de los alimentos en energía para ejecutar procesos celulares.
Los bloqueadores de puntos de control, como el nivolumab, son medicamentos que liberan los frenos moleculares de la respuesta inmune que el cáncer suele usar para escapar del ataque de las células T inmunes. Uno de esos frenos moleculares se conoce como PD-1. En algunos pacientes y algunos tipos de cáncer, los medicamentoshan demostrado ser altamente efectivos para desencadenar el ataque de las células T a los tumores, pero en general, los medicamentos ayudan solo a una minoría de pacientes. "Una de las preguntas más importantes en oncología es quién responde y quién no a los inhibidores modernos de PD-1".dijo Choueiri, Director del Centro Lank de Oncología Genitourinaria en Dana-Farber.
Los científicos han estudiado muestras de tejido canceroso para buscar factores que pueden estar asociados con un mayor o menor efecto de los inhibidores de los puntos de control: entre ellos se encuentra el número de mutaciones relacionadas con el cáncer que se encuentran en el ADN de los tumores y otras "firmas" genéticas asociadas conrespuesta a los bloqueadores de puntos de control. La alteración metabólica que los científicos encontraron en el estudio actual podría medirse en el torrente sanguíneo, una ventaja significativa sobre las pruebas basadas en tejidos.
"Esta es una opción atractiva para identificar biomarcadores de cambios metabólicos" relacionados con el tratamiento con bloqueadores de puntos de control, dijo Giannakis, profesora asistente de medicina en Dana-Farber y Harvard Medical School. "Sabemos que el metabolismo es importante en la inmunidad y la kinurenina[se sabe que el químico que se encuentra elevado en la mayoría de los pacientes tratados con nivolumab] es inmunosupresor ".
En este estudio, los investigadores analizaron muestras de sangre de tres ensayos de inmunoterapia independientes y midieron los cambios en los metabolitos [químicos involucrados en las reacciones metabólicas] antes del inicio del tratamiento y en varios puntos durante el tratamiento. En pacientes con melanoma, el 78% tuvo aumentos en el triptófano parala conversión de kinurenina y el 26.5% tuvieron aumentos mayores al 50% en la cuarta semana de tratamiento. En los pacientes con cáncer de riñón, el tratamiento con nivolumab también se asoció con aumentos en la kinurenina.
El análisis mostró que los pacientes con melanoma y cáncer de riñón con niveles más altos de conversión de triptófano a kinurenina en nivolumab tuvieron peor supervivencia: en particular, las personas con melanoma cuyos análisis de sangre mostraron un aumento de más del 50% en la proporción de kynurenina y triptófano tuvieron una medianasupervivencia de 15,7 meses, mientras que aquellos con disminuciones en esta proporción tuvieron una mediana de supervivencia de más de 39 meses, mientras que el número respectivo de pacientes con cáncer de riñón fue de 16,7 frente a 31,3 meses.
No se sabe exactamente cómo el tratamiento con bloqueadores de puntos de control PD-1 hace que el triptófano se convierta en kinurenina. Sin embargo, una enzima conocida como IDO, que se ha implicado en muchas formas de cáncer, desempeña un papel importante en la síntesis de kynurenina a partir de triptófanoLos investigadores de Dana-Farber señalaron que un ensayo clínico aleatorizado en el que los pacientes con melanoma avanzado fueron tratados solo con inhibidores de IDO no arrojó resultados positivos. Sin embargo, ese estudio no observó los niveles de kinurenina de estos pacientes. Los investigadores dijeron que sus resultados sugierenque la combinación de bloqueadores de punto de control con inhibidores de IDO podría "beneficiar a un grupo seleccionado de pacientes con activación de la vía de kinurenina activada por inhibición de punto de control"
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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