El cáncer colorrectal es una enfermedad letal común, y las decisiones de tratamiento están cada vez más influenciadas por qué genes están mutados dentro de cada paciente. Algunos pacientes con cierta mutación genética se benefician de un medicamento de quimioterapia llamado cetuximab, aunque se desconocía el mecanismo de cómo funcionaba este medicamento.
Los científicos de Salk han combinado la biología computacional con investigaciones experimentales para descubrir, por primera vez, el mecanismo por el cual estos pacientes responden al cetuximab, lo que ayudará a los médicos a identificar planes de tratamiento más efectivos y dirigidos para las personas diagnosticadas con cáncer colorrectal. Los hallazgos fueronpublicado en Señalización científica el 24 de septiembre de 2019, y demuestre el poder de combinar enfoques computacionales y experimentales, así como también cómo la investigación científica fundamental puede traducirse en un impacto inmediato para los pacientes.
"Este estudio tiene implicaciones clínicas directas porque ahora los médicos pueden comenzar a recetar este medicamento efectivo a pacientes con cáncer colorrectal con esta mutación de inmediato", dice Edward Stites, autor principal del artículo y profesor asistente en el Laboratorio de Biología Integrativa. "El trabajotambién destaca la necesidad de modelos matemáticos basados en la bioquímica fundamental como herramienta para comprender los comportamientos de las redes biológicas que son relevantes para la enfermedad ".
Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal tienen un gen KRAS mutado en las células de sus tumores. La mayoría de los mutantes de KRAS hacen que el paciente no se beneficie del cetuximab. Los pacientes con la mutación KRAS G13D son excepciones y parecen responder al cetuximab, peroel mecanismo de acción no ha sido evidente, por lo que este medicamento no se usa comúnmente en estos pacientes. Los médicos dudan en recetar un medicamento sin un mecanismo conocido debido a la posible interacción con otros medicamentos o efectos secundarios imprevistos.
"Nuestro objetivo era dilucidar un mecanismo de por qué los tumores que albergan mutaciones KRAS G13D son sensibles al cetuximab", dice Thomas McFall, primer autor del artículo y becario postdoctoral en el laboratorio Stites. "Comprender este mecanismo ayudará a los médicos enrecibir apoyo de seguro para recetar cetuximab, que podría beneficiar a más de 10,000 pacientes con cáncer colorrectal por año "
Para comprender por qué los tumores KRAS G13D respondieron al cetuximab, los investigadores utilizaron por primera vez modelos computacionales para simular reacciones complejas y detectar diferencias bioquímicas entre genes sanos y mutantes en función de la comprensión bioquímica de cada proceso y los datos de ensayos clínicos anteriores. Esto les indicó dóndebuscar en sus pruebas de laboratorio para identificar y cuantificar el mecanismo molecular que explica por qué los pacientes con KRAS G13D responden de manera diferente. Los investigadores replicaron sus hallazgos en tres líneas celulares genéticamente distintas para demostrar la confiabilidad de los resultados.
En una célula sin mutaciones de KRAS, un supresor tumoral conocido llamado neurofibromina mantiene el buen comportamiento de las proteínas de KRAS. Pero la mayoría de las mutaciones de KRAS son demasiado activas y no pueden ser controladas por neurofibromina. Cuando KRAS mutado está presente, la neurofibromina intenta controlar al mutanteKRAS a expensas de controlar el KRAS sano. Entonces, ¿por qué la mutación KRAS G13D es diferente? ¿Por qué responde al Cetuximab? Los científicos descubrieron que aunque KRAS G13D es demasiado activo, lo hace sin que la neurofibromina sea consciente.La neurofibromina aún puede mantener el KRAS saludable bajo control. Además, los investigadores demostraron que el cetuximab solo funcionará para suprimir tumores siempre que haya neurofibromina disponible para suprimir la actividad del KRAS saludable.
"Este trabajo demuestra el poder de los enfoques de biología de sistemas computacionales para abordar los problemas de la medicina personalizada", dice Stites. "Los médicos podrían secuenciar el gen para averiguar si el paciente tiene esta variante KRAS G13D, y si la tienen, los médicos podríanrecetar cetuximab con confianza. Eso es importante, porque les dará a muchos pacientes con cáncer una nueva opción de tratamiento ".
Luego, los autores planean examinar los mecanismos de más variantes de mutación del gen KRAS que no se unen a la neurofibromina, ya que los pacientes con estas variantes también pueden beneficiarse de tomar cetuximab.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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