Cambiar su identidad para proteger a otros puede sonar como algo reservado para los vigilantes de los cómics, pero un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford descubrió que un grupo selecto de células en las paredes de las arterias hace exactamente eso.
Para estas células, el cambio de identidad ocurre en una enfermedad llamada aterosclerosis, que ocurre cuando las arterias se obstruyen por la placa, una acumulación de grasas, colesterol y partículas moleculares.
"Sabemos que cosas como una dieta pobre y la falta de ejercicio contribuyen a la aterosclerosis", dijo Thomas Quertermous, MD, profesor de medicina cardiovascular en Stanford. "Pero molecularmente, los investigadores aún no saben cómo progresa la enfermedad o, por el contrario,, se ve obstaculizado ". Este nuevo trabajo, dijo, da un gran paso para abordar esa pregunta.
La placa crece dentro de las capas de tejido que forman la arteria, a diferencia del interior del tubo, lo que hace que el conducto de sangre se estreche. Demasiada rotura de placa abre el tejido, lo que permite que la mugre acumulada inunde el interior del tuboEso conduce a un coágulo, que puede causar bloqueo de la arteria y, a menudo, un ataque cardíaco.
En las personas con aterosclerosis, las células que forman la pared de la arteria se transforman e invaden el área que contiene la placa o lesión, y forman algo llamado capuchón fibroso, que actúa como una tapa para evitar que la placa explote en la arteriaAhora, Quertermous y sus colegas han caracterizado la identidad de estas células transformadas, proporcionando información clave sobre algo llamado estabilidad de la placa, que determina la probabilidad de que estalle una placa. Cuanto más robusta sea la capa fibrosa, más estable será la placa y menos probablees romperse
El equipo también identificó un gen que parece estar detrás de la transformación de las células. Además, cuando analizaron los datos genómicos de toda la población, vieron que las personas que tenían más actividad en este gen en particular tenían un menor riesgo de ataque cardíaco.
"Lógicamente, tiene sentido: cuantas más células ayuden a formar el capuchón fibroso, mayor será la protección contra la ruptura de la placa y, por lo tanto, menor riesgo de ataque cardíaco", dijo Quertermous, quien es el profesor William G. Irwin enMedicina cardiovascular.
Un artículo que describe los detalles del estudio fue publicado el 29 de julio en medicina natural . Quertermous y Juyong Kim, MD, instructor de medicina, son los autores principales. El autor principal es Robert Wirka, MD, instructor de medicina cardiovascular.
células musculares lisas al rescate
En condiciones saludables, las células del músculo liso que forman la pared de las arterias controlan la dilatación del vaso, expandiéndose y contrayéndose para regular el flujo sanguíneo y la presión sanguínea. Pero cuando la placa en la arteria comienza a acumularse, las células del músculo liso comienzan a desplazarse.
Las células en realidad se mueven hacia la lesión de la placa, dijo Wirka. Los genes que hacen que las células del músculo liso comiencen a cerrarse y, en su lugar, se activan nuevos genes. Luego, como Clark Kent a Superman, las células del músculo liso se deshacensu identidad cotidiana para una versión heroica de sí mismos: el fibromiocito, similar a un fibroblastos, un tipo de célula conocido por su papel en el tejido conectivo y la producción de colágeno.Los fibromiocitos forman una capa protectora sobre el colesterol, la grasa y los restos moleculares que componenplaca arterial.
"Es como una costra sobre una herida", dijo Quertermous. "Solo en este caso, la costra también mantiene la placa estable".
Los investigadores han sabido que las células del músculo liso se reinventan durante la aterosclerosis, pero no estaba claro exactamente cuál era su nueva identidad. Los científicos pensaron que estas células podrían tener un papel beneficioso, pero también sospecharon que podrían transformarse en células inmunes disfuncionales que promueven la inflamacióny empeorar la condición.
Para descubrir las intenciones de las células del músculo liso, Wirka, Quertermous y sus colegas utilizaron una técnica experimental en ratones llamada rastreo de linaje, que permitió a los científicos rastrear el paradero de células específicas y células derivadas de esas células. El grupo etiquetó la arteriaLas células del músculo liso en los ratones con una sustancia química especial que las convierte en rojo bajo un microscopio. Luego, después de inducir una versión de la aterosclerosis en el ratón, revisaron las arterias en busca de signos de movimiento de las células del músculo liso. Observaron que algunas de laslas células del músculo liso se habían trasladado a la placa desde sus hogares originales en la arteria.
Nuevo lugar, nuevo nombre
Wirka y Quertermous luego perfilaron todas las células en la arteria, analizaron la colección de células inmunes, músculo liso, fibromiocitos y más y realizaron análisis de expresión génica para ver qué genes estaban "activados" en cada célula individual.Para el análisis de expresión génica, las células de músculo liso marcadas en rojo que migraron a la placa lucían un nuevo aspecto.
"Estas células exhibieron una especie de intercambio: disminuyeron los patrones de actividad genética que se rastrean con las células del músculo liso y aumentó la actividad de los genes que dan lugar a fibromiocitos", dijo Quertermous. "Los datos nos permitieron, más allá de la sombra de unSin duda, caracterizar estas células particulares en la placa como células del músculo liso que se han convertido en fibromiocitos ". Sorprendentemente, dijo Wirka, los investigadores no encontraron evidencia de que las células del músculo liso se transformaran en células inmunes desestabilizadoras de la placa, resolviendo una pregunta de larga data en elcampo.
Luego, Quertermous y Wirka usaron una forma de modelado por computadora para unir la biología del ratón a los humanos. Tomaron muestras de tejido de pacientes humanos con aterosclerosis que habían recibido trasplantes de corazón. Los científicos analizaron células de las arterias humanas con la misma célula únicamétodo de expresión génica utilizado en el tejido del ratón.
Con datos de tejido aterosclerótico humano y de ratón, el modelo de computadora identificó con precisión los tipos de células, independientemente de la especie. Es importante destacar que los investigadores encontraron el mismo fenómeno que ocurre en las arterias humanas: las células del músculo liso también se transformaban en fibromiocitos durante la enfermedad humana.
El gen detrás de la transición
Quertermous y Wirka fueron un paso más allá, identificando el gen que parece conducir la transición de la célula del músculo liso al fibromiocito durante la aterosclerosis. En el trabajo anterior de Quertermous, identificó un gen en particular, TCF21, que estaba asociado con el riesgo de una personapara enfermedad coronaria.
"Siempre ha sido mi teoría que TCF21 se reactiva en la pared del vaso y es un contribuyente clave para esta transición de tipo celular", dijo Quertermous.
Así que probó esa teoría en un modelo de aterosclerosis en ratones, deshabilitando el gen TCF21 para ver si exacerbaba la enfermedad. Él y Wirka vieron que los ratones sin TCF21 formaron menos fibromiocitos en general, menos células de fibromiocitos en la placa y menos resistentecapa fibrosa
Quertermous y Wirka dijeron que TCF21 probablemente podría ayudarlos a guiarlos hacia una nueva terapia para la enfermedad de la arteria coronaria. Pero antes de tomar medidas en esa dirección, aún hay más que entender sobre TCF21 y cómo media esta transformación a nivel molecular, dijeron"Ahora tenemos buena evidencia de que la capacidad de las células del músculo liso para experimentar esta transformación en fibromiocitos es importante para proteger contra la enfermedad coronaria clínicamente significativa, pero el momento y el alcance de esta transformación también es importante", dijo Wirka.
Otros coautores del estudio de Stanford son el investigador principal Dhananjay Wagh, PhD; los académicos posdoctorales David Paik, PhD, Milos Pjanic, PhD y Manabu Nagao, PhD; los directores de laboratorio Trieu Nguyen y Robyn Fong; el investigador Ramendra Kundu,PhD; John Coller, PhD, director del Centro de Genómica Funcional de Stanford; asistente de investigación Tiffany Koyano; Joseph Woo, MD, profesor de cirugía cardiotorácica; ex estudiante graduado Boxiang Liu, PhD; Stephen Montgomery, PhD, profesor asociado de patología; y JosephWu, MD, PhD, profesor de medicina cardiovascular y radiología.
Quertermous es miembro de Stanford Bio-X, del Instituto Cardiovascular de Stanford y del Instituto de Investigación de Salud Maternoinfantil de Stanford.
Investigadores de la Universidad de Virginia, la Universidad de Arizona y la Universidad de Hawai también contribuyeron al trabajo.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud otorga F32HL129670, 18CDA34110206, K08HL133375, R00HL125912, R01HL109512, R01HL134817, R33HL120757, R01DK107437, R01HL139478, 1R01HL141371, S10OD018220 y S10RR02551801.
El Departamento de Medicina de Stanford también apoyó el trabajo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Hanae Armitage. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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