Un equipo germano-suizo en torno al profesor Oliver Daumke del MDC ha investigado cómo una proteína de la familia de las dinaminas deforma la membrana mitocondrial interna. Los resultados, que también arrojan luz sobre una enfermedad hereditaria del nervio óptico, se han publicado en Naturaleza .
Las mitocondrias son las centrales eléctricas de nuestras células, que generan energía en forma de compuestos químicos como el ATP. Para hacer este trabajo de manera efectiva, las mitocondrias tienen una organización característica: además de una membrana externa, tienen una membrana interna con muchas invaginaciones.En esta membrana interna se encuentran todas las enzimas esenciales para la producción de ATP.
Las mitocondrias no son orgánulos rígidos
"Estábamos interesados en cómo las mitocondrias adquieren y mantienen su forma característica", dice el profesor Oliver Daumke, líder del grupo de investigación MDC Structural Biology of Membrane-Associated Processes y uno de los dos autores principales del estudio publicado en Naturaleza . "El hecho es que las mitocondrias no son orgánulos rígidos; se dividen y fusionan continuamente entre sí". Un resultado de este proceso es que se eliminan las secciones dañadas.
"Pero las mitocondrias no siempre funcionan tan perfectamente", explica la Dra. Katja Faelber del Departamento de Cristalografía del MDC, una de las dos primeras autoras del estudio. "Muchas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, sonresultado de un desequilibrio entre la fisión y la fusión mitocondrial, que hace que las neuronas mueran lentamente ".
Una máquina molecular para reorganizar la membrana mitocondrial
Los actores clave en la remodelación de la membrana mitocondrial son la proteína de mantenimiento del genoma mitocondrial 1 Mgm1 en los años y la proteína de atrofia óptica 1 OPA1 en los humanos. Las mutaciones en el gen de OPA1 conducen a una enfermedad hereditaria del nervio ópticoconocida como atrofia óptica, una de las causas más comunes de ceguera congénita.
"Mgm1 y OPA1 se encuentran en la membrana mitocondrial interna, particularmente cerca de las invaginaciones características", explica Oliver Daumke. Aquí las proteínas funcionan como máquinas moleculares, convirtiendo la energía química en energía mecánica.
Antes de este estudio, ya se sabía que las proteínas constan de varias subunidades: del dominio GTPasa, que funciona como el motor real, del dominio BSE elemento de señalización del haz, que actúa como palanca, yel tallo. "Estábamos especialmente interesados en el tallo, porque Mgm1 se ensambla a través de esta unidad en estructuras similares a filamentos", dice Oliver Daumke. Estos filamentos son esenciales para la función de la máquina molecular y, en consecuencia, para la deformación de la membrana.ellos, la máquina no funcionaría.
Usando diferentes técnicas para construir un modelo molecular
Para comprender con más detalle cómo Mgm1 estabiliza las invaginaciones y controla la remodelación continua de las membranas mitocondriales internas, los científicos del MDC determinaron la estructura de la proteína a través de cristalografía de rayos X. "Con este método, generamos tres-modelo atómico dimensional de la proteína Mgm1 ", explica Katja Faelber.
El equipo de biología estructural en Berlín luego cooperó con el grupo del profesor Werner Kühlbrandt en el Instituto Max Planck de Biofísica en Frankfurt am Main, quien examinó la proteína usando microscopía crioelectrónica. "Esta técnica da como resultado estructuras de menor resolución, pero enen contraste con la cristalografía de rayos X, nos permitió estudiar Mgm1 en su forma unida a la membrana ", dice Katja Faelber.
Esto llevó al descubrimiento de un cuarto dominio previamente desconocido de Mgm1, al que llamaron 'paleta'. "A través de este dominio alargado, Mgm1 se adhiere a la membrana mitocondrial interna", explica Oliver Daumke. "Además, también identificamoslos sitios de contacto en el tallo que son esenciales para la disposición de Mgm1 en filamentos ". Esto le dio al equipo todas las piezas del rompecabezas que necesitaban para simular por computadora los procesos que ocurren en la membrana.
Las mutaciones en Mgm1 conducen a un colapso de las mitocondrias
Para verificar si las superficies de contacto identificadas eran críticas para la estabilización de la membrana mitocondrial interna, el grupo dirigido por el profesor Martin van der Laan en el Centro Médico de la Universidad de Saarland en Homburg reemplazó ciertos aminoácidos en estas regiones. "De hecho, la proteína se perdiósu función ", dice Oliver Daumke." Las mitocondrias ya no formaron las invaginaciones características de la membrana interna y no se fusionaron entre sí. "Muchos pequeños fragmentos mitocondriales quedaron atrás, agrega.
Finalmente, el grupo del profesor Aurel Roux de la Universidad de Ginebra observó en tiempo real cómo Mgm1 se adhiere a las membranas usando microscopía de fluorescencia. "La nueva observación sorprendente fue que la proteína se une no solo al exterior de los tubos de membrana artificial, sino tambiénhacia el interior ", dice Katja Faelber." Esto nunca se ha descrito para ningún otro miembro de la superfamilia dynamin hasta ahora. De hecho, esta geometría corresponde a la de las invaginaciones de la membrana interna ".
Mejorando nuestra comprensión de la ceguera genética
El equipo es optimista de que los nuevos hallazgos beneficiarán a la investigación médica. "Los resultados de nuestro estudio pueden explicar qué procesos se alteran a lo largo del curso de la enfermedad de atrofia óptica en el ojo: cómo las mutaciones en el gen OPA1 causan la disfunción delproteína ", dice Oliver Daumke. Agrega que tal vez algún día, este conocimiento permitirá encontrar una terapia. hermano
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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