El melanoma uveal es un tipo de melanoma muy agresivo que afecta los ojos. Es un trastorno poco común que afecta a unas 2.500 personas en los Estados Unidos cada año. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes con melanoma uveal desarrollarán una enfermedad metastásica que migra a otrosparte del cuerpo, principalmente el hígado. El pronóstico para los pacientes con melanoma uveal metastásico es muy pobre, con una supervivencia media de solo 17 a 20 meses. Investigadores del Melanoma Donald A. Adam del Centro de Cáncer Moffitt y el Centro de Excelencia del Cáncer de Piel están trabajando paracambiar eso. En estudios preclínicos han identificado una nueva combinación de medicamentos que es efectiva contra las células metastásicas de melanoma uveal. Sus hallazgos fueron publicados en Investigación clínica del cáncer .
La vía de señalización de la proteína MAPK se desregula comúnmente en el melanoma de la piel y el melanoma uveal. Los medicamentos que se dirigen a una proteína llamada MEK, que está involucrada en la vía de señalización de MAPK, han mejorado significativamente los resultados de los pacientes con melanoma de la piel. Sin embargo,, un reciente ensayo clínico de fase 3 en melanoma uveal reveló que los pacientes tratados con un inhibidor de MEK más quimioterapia no tuvieron mejoría en la supervivencia sobre aquellos pacientes tratados con quimioterapia sola.
Muchos pacientes con melanoma uveal desarrollan rápidamente resistencia a los inhibidores de MEK. Los investigadores de Moffitt, en colaboración con científicos del UF Health Cancer Center y Sylvester Comprehensive Cancer Center, querían determinar cómo se desarrolla esta resistencia e identificar medicamentos adicionales que podrían usarse en combinacióncon inhibidores de MEK para atacar las células de melanoma uveal para su destrucción.
El equipo de investigadores realizó experimentos de laboratorio con líneas celulares de melanoma uveal y descubrió que los inhibidores de MEK bloquearon su crecimiento; sin embargo, esta inhibición fue de corta duración y, finalmente, las líneas celulares desarrollaron resistencia y continuaron creciendo. Los investigadores utilizaron análisis de proteómica para determinar quélas rutas de señalización se activaron durante la resistencia al inhibidor de MEK.
"Identificamos una serie de vías de escape putativas que fueron reguladas al alza después de la inhibición de MEK, incluida la vía PI3K / AKT, la señalización ROR1 / 2 y IGF-1R", explicó Keiran Smalley, PhD, director de Donald A. Adam Melanoma de Moffitt yCentro de excelencia del cáncer de piel. También descubrieron que la señalización a través de la proteína YAP contribuía a la resistencia al inhibidor de MEK.
Dado que no se conocen medicamentos que puedan apuntar tanto a la señalización AKT como a la YAP, los investigadores realizaron un examen de drogas de 289 compuestos para identificar aquellos que podrían limitar el escape de la inhibición de MEK. El tipo de medicamento con el mayor impacto en cuatro uveal diferentesLas líneas celulares de melanoma eran inhibidores de histona desacetilasa HDAC. Los HDAC regulan el nivel de expresión de muchos genes involucrados en el desarrollo del cáncer, y actualmente varios inhibidores de HDAC están aprobados para tratar diferentes tipos de cáncer. Los investigadores descubrieron que, de los inhibidores de HDAC investigados, el panbinostatofue el más efectivo para bloquear el desarrollo de resistencia a través de YAP y AKT y para mejorar los efectos de los inhibidores de MEK en las líneas celulares de melanoma uveal. Además, el tratamiento combinado con panobinostat y el inhibidor de MEK trametinib fue más efectivo para reducir el crecimiento de tumores de melanoma uveal en ratones quecualquier agente solo
Esperan que los hallazgos preclínicos conduzcan al inicio de ensayos clínicos en pacientes con melanoma uveal. "Nuestro hallazgo de que un inhibidor de pan-HDAC clínicamente aprobado fue efectivo para limitar simultáneamente la señalización de YAP y AKT en células de melanoma uveal sugiere que esto podría ser unbuen candidato para el futuro desarrollo clínico ", explicó Smalley.
El estudio fue apoyado por fondos del Programa Bankhead-Coley del Estado de Florida.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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