Hace más de tres décadas, los científicos descubrieron que un químico encontrado en un opioide sintético, MPTP, indujo la aparición de una forma de enfermedad de Parkinson. En un nuevo estudio dirigido por científicos de la Facultad de Medicina Veterinaria, los investigadores encontraron que una enzimaen el cuerpo puede metabolizar compuestos formados en el cerebro a partir de alcaloides presentes en ciertos alimentos y tabaco en productos químicos similares a MPTP, lo que desencadena una condición neurodegenerativa en ratones.
Los investigadores, liderados por Narayan Avadhani y Mrittika Chattopadhyay, sugieren que la enzima, CYP2D6 mitocondrial, presenta un nuevo objetivo potencialmente poderoso para el tratamiento del Parkinson.
"En las últimas dos o tres décadas, los investigadores han intentado inhibir el proceso mediante el cual creían que el MPTP se metabolizaba, con éxito mixto", dice Avadhani. "Creemos que el CYP2D6 mitocondrial es el objetivo farmacológico más directo, que podría ser mejoren el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática "
El estudio, que aparece en el Revista de Química Biológica , investiga el mecanismo de la enfermedad de Parkinson cuando no se puede identificar una causa específica, que es la mayoría de los ejemplos de la enfermedad inducida químicamente.
Estudios previos han demostrado que MPTP y compuestos tóxicos similares inducen la enfermedad de Parkinson en roedores y primates. El mecanismo de acción, tal como lo entendieron los científicos, implicó que los compuestos se oxidaran para formar MPP +, un metabolito tóxico. La enzima que se creía que eraresponsable se llama monoamino oxidasa B MAO-B, presente en las células gliales del sistema nervioso. En esa concepción del mecanismo, se pensaba que MPP + sería transferido a las neuronas de dopamina por las proteínas transportadoras de dopamina y, de hecho, el Parkinson se caracteriza porniveles inusualmente bajos de dopamina en el cerebro.
Los investigadores han tratado de frenar los efectos del Parkinson apuntando a dos jugadores en esta supuesta vía, tanto MAO-B como la proteína transportadora de dopamina, con solo un éxito mixto.
Sin embargo, el estudio dirigido por Penn implica un mecanismo completamente separado. En trabajos anteriores, Avadhani y sus colegas habían demostrado que la enzima CYP2D6, localizada en las fábricas de energía del cuerpo, las mitocondrias, podría desempeñar un papel en el metabolismo de MPTP a MPP +.En una nueva investigación, analizaron más de cerca las betacarbolinas e isoquinolinas, toxinas que se parecen al MPTP que el cuerpo produce a partir de sustancias que se encuentran en el humo del tabaco, el alcohol y algunos alimentos.
Descubrieron que, en lugar de MAO-B, era el CYP2D6 mitocondrial que activaba las betacarbolinas e isoquinolinas dentro de las neuronas productoras de dopamina, en lugar de las células gliales. Esta ruta de activación, en un modelo de ratón, da como resultado neuronaldaño y estrés oxidativo, síntomas similares al Parkinson.
"Se sabe que CYP2D6 desempeña un papel en la influencia de la actividad de una serie de medicamentos", dice Avadhani.
En un intento por apuntar a esta vía, los investigadores demostraron que los ratones que carecían de CYP2D6 no exhibían los síntomas graves que tenían los ratones con la proteína. Además, un inhibidor de CYP2D6 previno el daño neuronal en el paciente.
"El ajmalicina inhibidor del CYP2D6 es un miembro de la familia de los alcaloides reserpina, que se encuentra en la planta Rauwolfia serpentina y se utilizó durante mucho tiempo en la India para tratar enfermedades mentales, como la paranoia y la esquizofrenia", dice Avadhani.es probable que sea eficaz en el tratamiento de pacientes con Parkinson, y perseguir esa es nuestra estrategia futura "
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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