Desde los conos sensibles a la luz de la retina hasta el músculo bombeador de sangre del corazón y las unidades de filtración de desechos de los riñones, el cuerpo humano está formado por cientos de tipos de células exquisitamente especializadas para realizar su trabajo con gran precisión.
Sin embargo, esta complejidad desmiente el hecho de que cada uno de los billones de células altamente especializadas comienzan como una sola célula primordial.
¿Cómo estas células primitivas e indiferenciadas eligen su destino final? Es una pregunta que ha tentado a los biólogos durante siglos.
Ahora, científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, el Instituto Karolinska y la Universidad de Medicina de Viena, entre otras instituciones, han descubierto nuevas pistas interesantes sobre la lógica molecular de las células que informan su destino.
Los hallazgos, publicados el 7 de junio en ciencia y en base a un estudio del tejido de la cresta neural del ratón, muestra que las células enfrentan múltiples opciones competitivas en su viaje hacia la edad adulta y realizan una serie de decisiones binarias hasta que alcanzan un destino final.
"Una célula progenitora podría convertirse en cualquier cosa, pero ¿cómo se realiza esa elección?", Dijo el co-investigador principal Peter Kharchenko, profesor asociado de informática biomédica en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard. "Nuestro estudio representa un intento de definir el molecularlógica detrás de la elección celular. Creemos que nuestros hallazgos pueden ayudarnos a comprender cómo las células se orientan hacia un destino particular y qué puede salir mal en el proceso de diferenciación celular ".
La investigación revela que las decisiones de las células de la cresta neural se producen en tres fases: activación de programas genéticos competidores que compiten por la atención de la célula, sesgo gradual hacia uno de estos programas y el compromiso final de la célula.
Los investigadores advierten que, en este punto, sus hallazgos se refieren únicamente a las células de la cresta neural, pero se podría explorar el mismo enfoque para comprender la diferenciación celular en otros tejidos. No está claro si otros tejidos, órganos y organismos siguen un mecanismo similar dediferenciación celular, agregaron.
Más allá de arrojar luz sobre una cuestión fundamental en biología, los resultados del estudio pueden ayudar a iluminar lo que sale mal en las células madre que "toman el giro equivocado" y se vuelven malignos o ayudan a informar nuevas técnicas para el crecimiento de tejido neural artificial para tratamiento médico, según los investigadoresdijo.
"Esperamos que nuestros hallazgos puedan proporcionar una nueva ventana a la diversidad de las células de la cresta neural y ayudar a explicar el desarrollo normal de las células que dan lugar a los tejidos craneofaciales, cardíacos y sensoriales, pero también algunos de los 'desvíos' patológicos en el caminoque conducen a anormalidades en la diferenciación celular ", dijo el autor principal del estudio, Igor Adameyko, investigador principal en el Instituto Karolinska y la Universidad Médica de Viena." Tales ideas son críticas no solo para comprender la biología fundamental de la diferenciación celular sino, posiblementepara informar estrategias terapéuticas en el futuro "
dilema de una célula
Los investigadores rastrearon las trayectorias de las células primitivas del tejido de la cresta neural del ratón, una colección de células que surgen del ectodermo, una de las capas primarias de células germinales formadas durante el desarrollo embrionario. Estos progenitores dan lugar a una variedad de células,incluyendo diferentes células nerviosas en el cerebro, la médula espinal y en otras partes del cuerpo, células productoras de pigmento, así como las células de los huesos, cartílagos y músculos lisos que forman el cráneo y la cara.
Para volver sobre la toma de decisiones de estas células primitivas a medida que divergen en diferentes áreas de especialización, los investigadores utilizaron la secuenciación de células individuales, una técnica que permite observar los cambios genéticos en células individuales, una célula a la vez. Los investigadorestrazó la trayectoria de una célula en forma de árboles de toma de decisiones, marcados por una serie de bifurcaciones en el camino. Para determinar la secuencia de las decisiones de una célula y cómo se compromete con un destino determinado, los científicos rastrearon la tasa de cambio de ARN en cada individuoLos cambios en el ARN, medidos por los cambios en la tasa de expresión génica y la producción de proteínas, ocurren cuando una célula está comenzando a llevar a cabo órdenes de marcha de los genes y a transformarse. A medida que los programas genéticos se activan o silencian, la tasa de ARNla producción cambia en consecuencia.
Para sorpresa de los investigadores, el análisis reveló que grupos de genes competidores, programas genéticos que regulan diversas funciones celulares, empujan las células simultáneamente hacia diferentes caminos de desarrollo. A medida que las células deciden un camino, un programa genético se fortalece, mientras queel competidor se debilita, permitiendo que la célula se mueva hacia su camino elegido.
El análisis muestra que las células se enfrentan a una serie de elecciones binarias, y cada decisión posterior reduce aún más la elección de la especialización. Por ejemplo, el análisis demuestra que la primera bifurcación en el viaje de una célula ocurre en una intersección cuando una célula de la cresta neural debe elegirsi se convertirá en una célula nerviosa sensorial u otro tipo. En la próxima bifurcación en el camino, la célula nerviosa debe decidir entre convertirse en una célula glial, un tipo de célula que soporta y protege las neuronas, o una neurona, y así sucesivamentehasta que se alcanza un estado final.
La siguiente pregunta que los científicos querían responder era cómo se dirige una célula hacia un destino particular.
"¿La célula comienza a activar lentamente la maquinaria molecular que la empuja en el camino correcto o está sucediendo algo más?", Dijo Kharchenko.
Los resultados revelan que los genes individuales no influyen en la elección de la célula independientemente uno del otro. En cambio, grupos enteros de genes asociados con destinos distintos se activan simultáneamente y compiten por la atención de la célula. Cuanto más se acerca la célula a una bifurcación de decisión, másmayor co-activación de los dos programas genéticos, cada uno haciendo señas a la célula en una dirección diferente: una decisión entre convertirse en una célula de la mandíbula frente a una célula nerviosa, por ejemplo.
La observación sugiere que una célula hace una elección solo después de que ambos programas están parcialmente activados, preparando la célula para ambas alternativas antes de que se comprometa. Una vez que se realiza la elección, el programa genético irrelevante se silencia.
"Eso fue bastante sorprendente", dijo Kharchenko. "Esperábamos ver algo más simple como la celda que muestra una preferencia temprana por una opción sobre otra. En cambio, observamos que la celda se prepara para ambas opciones, considera ambas opciones y solo luego se comprometea una decisión "
Los hallazgos, dijo Adameyko, sugieren que "una historia larga y compleja de señales en conflicto prepara gradualmente a la célula para una gama de posibles resultados, un viaje que termina con la destilación de estas opciones en una sola opción disponible"
Los investigadores advierten que sus hallazgos revelan la toma de decisiones internas de una célula y cómo se ejecuta una decisión, no los factores que realmente guían la elección final. Esos factores, según el equipo, son probablemente señales externas del entorno de una célula, más bienque las señales que surgen desde adentro. Sin embargo, la célula debe estar preparada para responder a las señales externas relevantes cuando lleguen.
"Lo que vemos es cómo la célula se prepara para esa decisión y se prepara para responder a una llamada u otra", dijo Kharchenko. "Algo empuja a la célula en una dirección, pero aún no sabemos cuál es ese catalizador".
desviarse del camino correcto
Las observaciones pueden ayudar a los científicos a comprender cómo maduran las células para desempeñar sus funciones, pero, igual de importante, cómo pueden desviarse del curso y comenzar a dividirse sin control: la característica cardinal del cáncer. Por ejemplo, los hallazgos pueden iluminar los procesos quesubyacen la diversidad en las poblaciones de células tumorales y la resistencia a la terapia en ciertos cánceres pediátricos llamados neuroblastomas, tumores que surgen de las células nerviosas inmaduras.
Varios tipos de cáncer se originan en el linaje de la cresta neural, incluidos los tumores del sistema nervioso periférico, algunos tumores endocrinos y el melanoma. Aunque la especialización celular es un proceso estrictamente controlado, pueden producirse errores de diferenciación, lo que da lugar a malignidad, dijeron los investigadores.
"Ha habido alguna indicación de que los tumores de la cresta neural surgen de la incapacidad de una célula para superar las horquillas de diferenciación en el camino y se atasca", dijo Kharchenko. "Avanzando, queremos saber en qué punto se separa una célula desu ruta prevista y comienza a sobreproliferar ".
Los investigadores dijeron que realizar un análisis similar en el tejido de la cresta neural humana para detallar los eventos moleculares precisos que ocurren en estas coyunturas críticas, y cómo las células resuelven o no resuelven, sería un próximo paso importante para comprender los cambiosen programas genéticos que acompañan la diferenciación normal y anormal.
Los coinvestigadores incluyeron a Ruslan Soldatov, Marketa Kaucka, Maria Eleni Kastriti, Julian Petersen, Tatiana Chontorotzea, Lukas Englmaier, Natalia Akkuratova, Yunshi Yang, Martin Häring, Viacheslav Dyachuk, Christoph Bock, Matthias Farlik, Michael Piareau, Franck BoismoHilscher, Chika Yokota, Xiaoyan Qian, Mats Nilsson, Marianne Bronner, Laura Croci, Wen-Yu Hsiao, David Guertin, Jean-Francois Brunet, Gian Giacomo Consalez, Patrik Ernfors y Kaj Fried.
La investigación fue apoyada por la subvención del Consejo de Investigación Sueco ERC Consolidator subvención "STEMMING-FROM-NERVE" N647844 y subvenciones 2015-03387 y 2016-03645; por la Fundación Paradifference y Bertil Hallsten Research Foundation, por la National Science Foundation Grant NSF-14-532 CAREER y por una beca de los Institutos Nacionales de Salud R01HL131768. Knut y Alice Wallenberg Foundation y Familjen Erling Perssons stiftelse brindaron apoyo adicional, y una beca de la Russian Science Foundation 18-75-10005.
Divulgaciones relevantes: Mats Nilsson de la Universidad de Estocolmo tiene acciones en Cartana AB, una empresa que comercializa reactivos de secuenciación in situ.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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