Los virus son invasores magistrales. Canibalizan las células huésped al inyectar su material genético, a menudo haciendo miles de copias de sí mismos en una sola célula para garantizar su replicación y supervivencia.
Algunos virus de ARN insertan su material genético como una sola pieza, mientras que otros lo cortan en pedazos. Estos últimos se denominan adecuadamente virus segmentados.
Tales virus de ARN segmentados, incluidos varios que causan enfermedades humanas como la influenza, han sido un enigma de larga data para los investigadores: ¿cómo logran la copia e inserción precisas de cada segmento? ¿Cómo se aseguran de que todos los segmentos individuales sean copiados porla misma enzima mientras se asegura que cada segmento pueda producir diferentes cantidades de ARN una regulación tan exquisita es crítica para lograr los niveles correctos de las proteínas virales necesarias para una replicación exitosa.
Ahora, la investigación realizada por científicos del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard arroja una respuesta sorprendente: la maquinaria viral a cargo de esta maniobra de supervivencia se activa mediante un ARN del extremo opuesto del segmento donde comienza la copia.
Los hallazgos, publicados el 9 de mayo en PNAS , identifique nuevos objetivos potenciales para inhibir la replicación de virus segmentados. Este grupo incluye varios virus emergentes y altamente fatales como el virus de la fiebre de Lassa, bunyavirus como La Crosse y la fiebre del Valle del Rift, así como los virus de influenza más conocidos y más comunes.
"El cambio climático ha alterado e intensificado la propagación de algunos virus graves y emergentes a nuevas regiones geográficas, creando un desafío agudo para la salud global. Nuestros hallazgos identifican un mecanismo crítico que permite que algunos de estos patógenos se repliquen y sobrevivan", dijo SeanPJ Whelan, profesor de microbiología en HMS y director del Programa de Harvard en Virología.
Las infecciones por fiebre de Lassa, por ejemplo, rara vez son fatales, pero una vez que se desarrolla la enfermedad, puede causar hemorragias o hemorragias en múltiples órganos en una de cada cinco personas. La tasa de mortalidad puede alcanzar el 50 por ciento durante las epidemias, según elCentros de Control y Prevención de Enfermedades.
En el estudio, Whelan y el coautor del estudio Jesse Pyle, un estudiante graduado en el laboratorio de Whelan, trabajaron con el virus Machupo, un arenavirus, que al igual que el virus Lassa infecta a los roedores que a su vez transmiten el virus a los humanos donde causa hemorragia mortalfiebres
A diferencia del virus de la gripe, cuyo genoma tiene ocho segmentos, el virus Machupo tiene solo dos segmentos, llamados segmentos pequeños y grandes, que ofrecen una forma mucho más sencilla de comprender cómo se copian los diferentes segmentos en las cantidades correctas.
Las pistas anteriores sobre este mecanismo provienen de la investigación sobre los virus de la influenza y La Crosse que mostraron que la proteína viral responsable de copiar el segmento clave, la ARN-polimerasa dependiente de ARN RdRP, interactúa con el extremo 5 'del segmento,que es exactamente el extremo opuesto al lugar donde la proteína inicia la copia. Sin embargo, la importancia de esta interacción no se entendió completamente.
Los experimentos revelaron que mezclar ARN cortos de 13 nucleótidos largos del extremo 5 'de los segmentos del virus Machupo con el RdRP, el catalizador que inicia la replicación del ARN, de hecho, estimuló la capacidad de esta enzima para copiar el segmento viralEl virus Machupo de dos segmentos contiene cuatro ARN 5 'sutilmente diferentes que se unen a la enzima RdRP. Notablemente, observaron los científicos, esos ARN determinan cuál de los cuatro sitios de inicio diferentes usa realmente la enzima.
Whelan y Pyle dicen que estos resultados no solo arrojan luz sobre una cuestión importante en virología básica, sino que también identifican un nuevo objetivo que puede iluminar cómo desarrollar una nueva clase de medicamentos antivirales que se dirijan a esta activación esencial de ARN 5 '.
La mayoría de los medicamentos antivirales actualmente en el mercado se dirigen directamente a las enzimas virales involucradas en la replicación de material genético o en el procesamiento de proteínas virales. Sin embargo, ninguno interfiere con el mecanismo particular descrito en el estudio actual.
"Nuestro trabajo demuestra que tanto el ARN 5 'como su sitio de unión en la enzima viral son nuevos objetivos potenciales para la inhibición de la replicación viral", dijo Whelan. "Un próximo objetivo importante sería buscar moléculas que interfieran con este procesoy preparó el escenario para un nuevo diseño de medicamentos "
Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud otorga AI133689, T32AI007245 y AI059371.
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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