Los investigadores del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard han utilizado un enfoque novedoso para identificar aminoácidos específicos en la estructura de la proteína del VIH que parecen fundamentales para la capacidad del virus de funcionar y replicarse. También han descubierto que el sistema inmunológicoLos sistemas de individuos naturalmente capaces de controlar la infección por VIH se dirigen a estos aminoácidos con células T CD8 que matan patógenos, una capacidad que se observa incluso en controladores que no portan versiones de la proteína HLA-B previamente asociadas con el control del VIH. El informe aparece en mayo3 número de ciencia y podría orientar el desarrollo de vacunas de protección amplia para prevenir y suprimir la infección por VIH.
"Nuestros hallazgos proporcionan un mecanismo putativo para un componente importante del control inmunológico exitoso del VIH y ayudan a desacoplar el control del VIH de versiones específicas de genes HLA, lo que hace que nuestro hallazgo sea ampliamente aplicable a la población mundial", dice Gaurav Gaiha, MD, DPhil, del Instituto Ragon y la Unidad Gastrointestinal del Hospital General de Massachusetts MGH, coautor principal del ciencia artículo. "Creemos que estos hallazgos podrían tener importantes implicaciones para el desarrollo de vacunas basadas en células T para el VIH y también para otros patógenos".
En los 25 años que se ha sabido que unas pocas personas infectadas con el VIH son naturalmente capaces de suprimir el virus con su sistema inmunológico, se ha sugerido una respuesta de células T CD8 altamente funcional como un mecanismo probable. Un estudio de 2010 del Instituto Ragon encontróque las variantes específicas de la proteína HLA-B, que transporta péptidos virales a la superficie de las células infectadas y los presenta al sistema inmunológico, marcando la célula para su destrucción por las células T CD8, eran comunes en los controladores del VIH pero no en las personas coninfección progresiva por VIH. Se encontraron cinco aminoácidos de la variante asociada al control más común, HLA-B57, en el revestimiento del bolsillo de unión, la porción de la proteína que agarra y muestra los péptidos virales. Pero la investigación posterior identificó algunos controladores queno portan HLA-B57, lo que indica que podrían estar involucrados otros mecanismos.
Para el estudio actual, el equipo de Ragon utilizó un análisis de red basado en la estructura, un enfoque novedoso para examinar los enlaces estructurales complejos dentro y entre las proteínas virales, para identificar residuos aminoácidos específicos dentro de un péptido cruciales para la función viral.. La coautora principal Elizabeth Rossin, MD, PhD, del Broad Institute y Massachusetts Eye and Ear explica: "Todas las proteínas se pliegan en su estructura tridimensional final a través de una serie de enlaces entre aminoácidos; por lo que podemos representar matemáticamente las proteínas.como una red de conexiones entre aminoácidos. Esto nos permite utilizar un enfoque llamado teoría de redes, un área bien definida de las matemáticas, para hacer una gran variedad de preguntas sobre la estructura de la red como un todo, así como supartes."
Aplicando el análisis de red a la información obtenida del Protein Data Bank sobre la estructura de 12 de las 15 proteínas que componen el VIH, los investigadores pudieron calcular las puntuaciones de la red para cada aminoácido, reflejando el número y la importancia relativa de los enlaces con otrosaminoácidos en la proteína. Cuanto más interconectado estaba un aminoácido, menos probable era que mutara en miles de secuencias virales tomadas de pacientes, lo que implica que los residuos altamente interconectados eran importantes para la función viral.
Para probar esa implicación, los investigadores diseñaron mutaciones en aminoácidos con puntajes de red altos y bajos y encontraron que la mutación de residuos altamente interconectados afectaba sustancialmente la capacidad del VIH para infectar células y replicarse. Por el contrario, los aminoácidos mutantes con puntajes de red bajos teníanpoco o ningún impacto en la infectividad viral. La proteína Gag p24, que es importante para la formación de la capa de proteína del virus, tenía la frecuencia más alta de aminoácidos en red, lo que respalda estudios previos que encontraron que era más sensible que otras proteínas del VIH a los efectosde mutación y que las respuestas de células T dirigidas a Gag p24 se asociaron con niveles virales más bajos.
El equipo también produjo puntuaciones de red para variantes de HLA protectoras y asociadas al riesgo y descubrió que las formas protectoras como HLA-B57 comúnmente presentaban péptidos virales que estaban altamente interconectados, mientras que las versiones de aumento de riesgo tenían más probabilidades de presentar péptidos mal interconectados. Este hallazgosugiere que la mayor probabilidad de HLA-B57 de presentar péptidos virales altamente interconectados al sistema inmunológico podría inducir una respuesta de células T CD8 dirigidas a secuencias más críticas para la función viral.
Para investigar la relación entre estos hallazgos y el control natural del VIH, el equipo comparó las respuestas de las células T CD8 de un grupo de controladores con las de individuos con cargas virales intermedias y aquellas en quienes la infección fue progresiva, como lo indican las cargas virales más altas.La proliferación de linfocitos T CD8 no solo fue mayor en los controladores, sino que su respuesta de linfocitos T también se dirigió contra los aminoácidos altamente interconectados, que eran débilmente dirigidos por los no controladores. También se observó el direccionamiento de linfocitos T CD8 de péptidos altamente interconectados en controladores que nono tienen formas protectoras de HLA, lo que indica que la capacidad de montar una defensa de células T contra esos péptidos virales puede ser más importante que las variantes de HLA heredadas de un individuo.
"Este estudio implica que los controladores del VIH pueden mantener el virus bajo control con respuestas de células T CD8 altamente funcionales dirigidas contra péptidos críticos, que no se pueden mutar sin efectos costosos en la capacidad del virus para replicarse, lo que permite la muerte persistente de las células infectadas porCélulas T CD8 ", dice Gaiha, profesora de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard HMS." Ya hemos comenzado a trabajar en el desarrollo de una vacuna basada en estos hallazgos, incorporando péptidos altamente interconectados presentados por versiones de HLA que son comunes en todas partesla población mundial. "
El director del Instituto Ragon, Bruce Walker, MD, dice: "En 1994, conocimos por primera vez a un paciente que podía controlar el VIH de forma natural con su propio sistema inmunológico, y ahora finalmente comprendemos cómo él y otros como él pueden hacerlo."Walker es profesor de medicina Phillip T. y Susan M. Ragon en la Escuela de Medicina de Harvard, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y autor principal del ciencia papel.
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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