En un gran avance hacia la búsqueda de un tratamiento efectivo para las enfermedades neurodegenerativas en etapa inicial, el neurobiólogo de la UC Santa Bárbara Kenneth S. Kosik y sus colaboradores han descubierto un mecanismo "farmacológico" de agregación patológica de la proteína tau. Para los millones de personas en riesgo de frontotemporalDemencia y una serie de otras afecciones como el Alzheimer, esto podría indicar un cambio hacia un manejo significativo de los síntomas o la prevención directa de algunas de nuestras enfermedades más devastadoras.
"Estamos muy entusiasmados con esto", dijo Kosik, profesor de neurociencia de la UCSB Harriman y codirector del Instituto de Investigación de Neurociencia del campus. Si bien hay mucho más trabajo por hacer, se está acumulando evidencia prometedora para este mecanismo tratabley el escenario está preparado para futuras investigaciones. A raíz de la reciente interrupción de los ensayos clínicos para Aducanumab, un medicamento que alguna vez pareció ser un tratamiento prometedor para el Alzheimer, este desarrollo es un rayo de esperanza.
El artículo del equipo, "Un inhibidor de la farnesil transferasa que se dirige a Rhes reduce la patología de Tau en ratones con taupatía", se publica en la revista Medicina traslacional de la ciencia .
Tau, una proteína que se encuentra principalmente en las neuronas, es típicamente una proteína algo inocua y muy soluble que estabiliza los microtúbulos en el axón, la parte de la neurona que conduce la señal a otras neuronas.
"La gente lo considera como los lazos en las vías del ferrocarril que mantienen juntas las vías de los microtúbulos", dijo Kosik. Sin embargo, cuando la tau soluble y estable se pliega mal, a veces el resultado de una mutación del gen que lo expresa, la proteína resultantese vuelve insoluble y enredado, engrosando los trabajos dentro de la neurona como una maraña neurofibrilar. En una de varias enfermedades neurodegenerativas causadas por tau, demencia frontotemporal, los lóbulos frontales y temporales del cerebro están dañados, lo que resulta en problemas de emoción, comportamiento y decisión-haciendo.
"Los pacientes inicialmente no muestran muchos problemas de memoria en esta condición, si es que hay alguno", dijo Kosik. "Tienden a mostrar más problemas psiquiátricos, a menudo con personalidades impulsivas en las que muestran comportamientos inapropiados". Otras formas en este grupo delas condiciones afectan el lenguaje y las habilidades motoras.
Al tomar muestras de células de la piel de unos pocos individuos que albergan mutaciones tau y convertirlas in vitro en células madre, y luego en neuronas, los investigadores descubrieron que tres genes estaban constantemente desregulados en aquellos con mutaciones tau, uno de los cuales era particularmenteinterés: RASD2: un gen expresado principalmente en el cerebro que pertenece a una familia que cataliza moléculas productoras de energía GTPasas y que se ha estudiado ampliamente.
"La gente ya había hablado sobre este gen como posiblemente involucrado en la enfermedad de Huntington, que es otra enfermedad neurodegenerativa", dijo Kosik. RASD2 y su primo más famoso RAS estudiado en gran medida en la investigación del cáncer se consideran "farmacológicos", explicó Kosik.
"Hay drogas o drogas potenciales o moléculas pequeñas que podrían afectar los niveles de este gen", dijo.
del fármaco contra el cáncer fallido al posible tratamiento de la demencia
Si usted es un neurocientífico interesado en las mutaciones tau y cura las afecciones que crean, sabe que se encuentra en un juego largo. La naturaleza de estas enfermedades, genéticas y neurológicas, significa que los estudios avanzados deben ser altamentecontrolado y, a menudo, es extremadamente difícil y costoso, y cualquier droga desarrollada debe ser efectiva y relativamente no tóxica, como ha sido el caso de Kosik y el autor principal del artículo, el investigador postdoctoral Israel Hernández, que durante años ha estado estudiando tau enredos ylos genes que codifican las proteínas que podrían contribuir o contrarrestar el plegamiento erróneo de tau.
La combinación de experiencia y curiosidad de Kosik, Hernández y sus colegas los llevó a examinar una GTPasa llamada Rhes, que está codificada por el gen RASD2 y se ha demostrado que desempeña un papel en el desarrollo de la enfermedad de Huntington. Sin embargo, no fue asít La actividad catalítica de Rhes que despertó su interés.
"Nos dimos cuenta rápidamente de que la función obvia de la proteína Rhes, su actividad enzimática, no era crítica para lo que estábamos buscando", dijo Kosik.
"En lo que terminamos centrándonos fue en el hecho de que esta proteína y todos los miembros de su familia están unidos a la membrana celular de una manera muy interesante", continuó. Al igual que sus primos en la superfamilia Ras, Rhes es una proteína de señalizacióneso hace su trabajo en la superficie celular, donde, explicó Kosik, está unida a la membrana interna por una pequeña cadena de carbono, un grupo farnesilo, a través de un proceso llamado farnesilación.
"Hay una enzima llamada farnesil transferasa que toma esta proteína, Rhes, y la une a la membrana, y decidimos centrarnos en esa reacción", dijo Kosik. "Fue un poco ir en la dirección."
Este archivo adjunto ha sido el objetivo de un par de décadas y millones de dólares de investigación sobre el cáncer bajo el supuesto de que si la conexión de la proteína Ras a la membrana celular pudiera interrumpirse, también lo harían las señales que causan el crecimiento no regulado de las células tumorales y otros tipos de cáncercomportamientos.
"Resulta que los medicamentos en esta categoría, llamados inhibidores de farnesiltransferasa, han sido probados en humanos. Son seguros", dijo Kosik. "Pero no funcionaron en el cáncer".
Sin embargo, en modelos de ratones con demencia frontotemporal, parece que sí. Y los resultados son dramáticos. Usando el medicamento Lonafarnib, los investigadores trataron a ratones que a las 10 semanas eran erráticos, dando vueltas en círculos o completamente apáticos, y20 semanas estaban husmeando alrededor de la construcción de su jaula o nido y haciendo otros comportamientos normales del ratón. Los escáneres revelaron la detención del deterioro y la inflamación del tejido cerebral. Lo más dramático: los nudos neurofibrilares que alguna vez fueron insolubles se redujeron enormemente, y en algunas áreas, incluido el hipocampo,- la parte de la memoria del cerebro - desaparecieron casi por completo.
"El medicamento es muy interesante", dijo Kosik, "parece tener un efecto selectivo solo en las formas de tau que están predispuestas a formar los enredos neurofibrilares". Para demostrar que el medicamento estaba dirigido a la proteína Rhes farnsilada, los científicosintrodujo en los cerebros de otros modelos de ratones un gen inhibidor de ARN que suprime específicamente la producción de Rhes. Y los resultados replicaron completamente los efectos del medicamento.
"Esto nos hace comenzar a pensar que, aunque en realidad el fármaco es un inhibidor general de la farnesil transferasa, una forma en que realmente funciona es atacando específicamente la farnesilación de Rhes", dijo Kosik. "Y, afortunadamente, las otras inhibiciones de farnesilo sontambién no son tóxicos "
en la cúspide
La publicación de este artículo representa un hito en el esfuerzo de los investigadores durante años para ganar terreno en la batalla cuesta arriba que es la neurodegeneración tauopática. Como si la investigación agotadora no fuera suficiente, en el camino han tenido que buscar en el mundo paraobtenga la aprobación de un miembro del equipo que literalmente se dirigía cuesta arriba, en el Monte Everest. Mientras tanto, Hernández celebró el nacimiento de su primer hijo el día en que el periódico fue aceptado.
Pero la carrera aún no ha terminado. Ahora el escenario está listo para ensayos en humanos, con algunos voluntarios en riesgo de contraer la enfermedad. Y tal vez más adelante, el equipo está considerando una población con demencia frontotemporal en Colombia donde Kosikha realizado estudios similares en la enfermedad de Alzheimer.
"Ni siquiera necesariamente haríamos un estudio de eficacia de inmediato", dijo Kosik. "Solo tenemos que demostrar primero que el medicamento está llegando al cerebro humano y afecta al objetivo".
Pero incluso esa etapa inicial puede estar en el limbo, ya que los fabricantes de Lonafarnib, actualmente en ensayos para el medicamento como tratamiento para la progeria, son reacios a involucrar su producto en nuevos ensayos antes de obtener su aprobación. Kosik y su equipo sonreflexionando sobre sus opciones mientras contemplan una posible solución largamente esperada para un grupo de enfermedades neurodegenerativas desgarradoras y que agotan la billetera.
"Es un gran desafío", dijo Kosik. "Estoy trabajando en eso".
La investigación sobre este estudio también fue realizada por Gabriel Luna, Jennifer N. Rauch, Michael Giroux, Daniel Boctor, Alexander A. Kang, Cassidy Hinman, Vesna Cerovac, Honjun Zhou y Steven K. Fisher de UC Santa Barbara. Nadia J.Storm, Antonio Díaz y Ana M. Cuervo en el Colegio de Medicina Albert Einstein también contribuyeron con la investigación, al igual que Celeste M. Karch de la Universidad de Washington; Cezary Zekanowski de la Academia Polaca de Ciencias; y Alison Goate de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Bárbara . Original escrito por Sonia Fernández. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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