Los investigadores han creado un gran recurso para investigar los mecanismos biológicos que causan cáncer. Los científicos del Instituto Wellcome Sanger y sus colaboradores identificaron qué patrones de daño en el ADN huellas digitales mutacionales que representan los orígenes del cáncer estuvieron presentes durante más de un año.mil líneas celulares de cáncer humano. También revelaron que un patrón de mutación importante encontrado en el cáncer humano, previamente vinculado a una respuesta inmune que combate el virus, ocurrió en explosiones en las líneas celulares de cáncer con largos períodos de silencio en el medio, pero la causa de estas mutacioneslas explosiones siguen siendo misteriosas.
Publicado hoy 7 de marzo en Celda , el recurso permitirá a los científicos estudiar qué causa mutaciones que conducen al desarrollo del cáncer, directamente en las células cancerosas humanas. Una mayor comprensión de estos procesos mutacionales podría ayudar a los investigadores a encontrar nuevas vías para la investigación hacia la prevención y el tratamiento del cáncer.
Todos los cánceres son causados por mutaciones de ADN, y estas mutaciones forman huellas digitales moleculares en el ADN llamadas firmas mutacionales. Se han encontrado más de 50 firmas diferentes, muchas de las cuales son causadas por factores externos, por ejemplo, la exposición a la luz ultravioleta o el tabaquismo.Otros se deben a factores dentro de la célula, como la falla de los mecanismos de reparación del ADN. Sin embargo, las causas de muchas firmas mutacionales son desconocidas y son extremadamente difíciles de estudiar experimentalmente.
Los investigadores estudiaron las secuencias del genoma de 1.001 líneas celulares de cáncer humano y 577 injertos de cánceres humanos *, incluidos los modelos más utilizados en la investigación del cáncer y las pruebas terapéuticas. Usaron todas las firmas mutacionales conocidas y catalogaron qué firma está presente en cada unomodelo de cáncer. Este recurso luego permitió a los científicos elegir líneas celulares específicas y estudiar cómo cada patrón mutacional cambió con el tiempo en las células cancerosas.
Descubrieron que las firmas mutacionales de factores externos conocidos como fumar o la luz UV dejaron de crearse en las líneas celulares, mientras que la mayoría de las firmas asociadas con factores dentro de la célula continuaron siendo generadas, y a un ritmo constante. Sorprendentemente, descubrieron que dosfirmas mutacionales comunes asociadas con una proteína de edición de ADN conocida como APOBEC, que en realidad se activa y desactiva con el tiempo en las líneas celulares, un fenómeno que llamaron "mutagénesis episódica".
Las enzimas de edición de ADN APOBEC son parte del sistema inmune innato, protegiéndonos de infecciones al causar mutaciones en virus como el VIH, dejando firmas mutacionales APOBEC en los genomas virales. Las firmas tipo APOBEC son un patrón de mutación importante en los cánceres, que se encuentran enmás del 70 por ciento de los tipos de cáncer. Una teoría para esto es que los virus o la inflamación podrían activar las enzimas para mutar el genoma humano en lugar del virus. Sin embargo, las líneas celulares no están sujetas a inflamación y no se encontraron virus, lo que sugiere otros factoresestán involucrados. Es importante destacar que las líneas celulares que generan estas y otras firmas a lo largo del tiempo ahora pueden ser utilizadas por los investigadores para investigar las causas subyacentes de las mutaciones en el cáncer.
La Dra. Mia Petljak, la primera autora en el artículo del Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Las firmas mutacionales en el ADN humano representan rastros de los procesos mutacionales que ocurrieron en el pasado. En el primer estudio sistemático de firmas mutacionales en líneas celulares sobreCon el tiempo, descubrimos que las firmas previamente asociadas con las enzimas APOBEC eran las únicas mutaciones que se producían en estallidos de actividad. Las líneas celulares que continúan generando firmas asociadas a APOBEC y otras, con el tiempo ahora nos proporcionan a nosotros y a otros grupos un conjunto de poderosasherramientas para estudiar las causas profundas del cáncer humano: los orígenes de las mutaciones "
El Dr. Peter Campbell, autor del Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Al anotar más de mil líneas celulares de cáncer disponibles públicamente con información sobre firmas mutacionales, hemos proporcionado el mayor recurso para investigar experimentalmente los mecanismos biológicos subyacentes a estas firmas".Ahora, los investigadores podrán elegir la línea celular correcta para trabajar y eliminar sistemáticamente genes individuales para estudiar cómo esto afecta la generación de cualquier firma mutacional con el tiempo ".
El Dr. David Scott, director de investigación de descubrimiento de Cancer Research UK, dijo: "Este equipo internacional ha creado una biblioteca gigante de los códigos genéticos que sustentan el cáncer. Los científicos en cualquier lugar en cualquier momento pueden 'revisar' las células cancerosas de la biblioteca con estoinformación genética, para estudiar las causas específicas de estas enfermedades y los mecanismos que podemos explotar para prevenirlas o tratarlas en el futuro. El cáncer es un problema global y requiere una solución global ".
"Esta investigación, que respalda la iniciativa Grand Challenge de Cancer Research UK, muestra el valor de aprovechar la experiencia de investigadores de todo el mundo para comprender las causas del cáncer".
El profesor Sir Mike Stratton, autor principal del Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Las líneas celulares de cáncer humano llevan las firmas de los procesos mutacionales que condujeron al cáncer. Nuestro trabajo de investigación de las causas de estas firmas conducirá a una mejor comprensión de laorígenes de los cánceres. Si podemos determinar exactamente qué desencadena estos procesos mutacionales, podría ser posible evitar o limitar esa exposición, y así ayudar a prevenir ese cáncer ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wellcome Trust Sanger . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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