Las personas con enfermedad inflamatoria intestinal EII viven con episodios frecuentes y miserables de dolor abdominal, diarrea y, en casos graves, sangrado rectal. Los tratamientos estándar tienen como objetivo suprimir directamente la inflamación, pero muchos pacientes encuentran poco alivio de este enfoque.
Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han encontrado un compuesto que puede tratar la EII sin atacar directamente la inflamación. El compuesto reduce la actividad de un gen vinculado a la coagulación de la sangre. Descubrieron que el gen estaba activadoen sitios de inflamación y daño intestinal, y el bloqueo de su actividad reduce los síntomas de la EII en ratones.
Notablemente, el gen es especialmente activo en personas con enfermedad grave y en aquellos que no responden a medicamentos biológicos potentes conocidos como bloqueadores del TNF que se recetan para tratar la EII grave.
Los hallazgos, publicados el 6 de marzo en Medicina traslacional de la ciencia , puede ser un camino hacia nuevas opciones terapéuticas para las personas cuya EII no se puede controlar de manera efectiva con los tratamientos actuales.
"Existe un gran interés en los nuevos enfoques terapéuticos para la EII porque la inhibición de las moléculas inflamatorias no funciona para todos los pacientes", dijo el autor principal Thaddeus S. Stappenbeck, MD, PhD, el Profesor Conan de Laboratorio y Medicina Genómica ".encontró un objetivo único que no es una molécula inflamatoria y, sin embargo, bloquearlo reduce la inflamación y los signos de enfermedad, al menos en ratones. Si una investigación adicional confirma nuestros hallazgos, creemos que este objetivo podría ser útil para un mayor número de pacientes ".
Más de 1 millón de personas en los Estados Unidos tienen EII, que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Ambas afecciones están marcadas por una inflamación fuera de control, pero en diferentes partes del tracto gastrointestinal. Por lo general, se tratan primero con anti generalantiinflamatorios como los corticosteroides. En los casos más graves, las personas reciben inmunosupresores más potentes como los inhibidores de TNF, que neutralizan una proteína inmune importante. Los inhibidores de TNF se venden bajo marcas como Humira y Remicade. Los inmunosupresores pueden ser muy efectivos,pero tienen efectos secundarios, como un mayor riesgo de infección y cáncer.
Si bien los investigadores se han centrado innumerables horas en encontrar medicamentos para amortiguar el sistema inmunitario rebelde de los pacientes con EII, existen otras fuentes sin explotar para las terapias de la enfermedad, como el comportamiento de las células epiteliales que recubren el intestino. Stappenbeck y el primer autor GerardKaiko, PhD, un ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Stappenbeck que ahora se encuentra en la Universidad de Newcastle en Australia, se dio cuenta de que los aspectos pasados por alto de la EII podrían ser una rica fuente de nuevos objetivos farmacológicos.
Para encontrar genes que juegan un papel en la EII a través de vías no inflamatorias, Kaiko, Stappenbeck y sus colegas analizaron 1.800 biopsias intestinales de 14 conjuntos de datos de EII independientes y disponibles al público. Las biopsias provienen de diferentes estudios, comparando diversas personas con EII con personas sanas; muestrastomado de partes del intestino inflamadas y no afectadas, o personas con casos leves, moderados y severos de EII.
Este análisis reveló que un grupo de genes relacionados con la coagulación de la sangre están activados en la EII. El hallazgo coincide con la observación de larga data de que las personas con EII tienen dos o tres veces más probabilidades que la población general de desarrollar problemas con los coágulos sanguíneos, conEl riesgo es especialmente alto durante un brote.
Con la ayuda de la coautora Jacqueline Perrigoue, PhD, y sus colegas de Janssen Research & Development, los investigadores redujeron la lista de genes a unos pocos que jugaron un papel en las células inflamatorias y epiteliales. Uno en particular se destacó:un gen llamado SERPINE-1. Este gen y su proteína correspondiente se encontraron en niveles altos en partes inflamadas del intestino en pacientes con EII. Ambos también están involucrados en un primer paso en el proceso de coagulación de la sangre, pero no se han relacionado con la inflamaciónpreviamente.
Para verificar el papel del gen y su proteína en la inflamación intestinal, los investigadores le dieron a los ratones un químico que causa inflamación intestinal similar a la EII, o un químico inofensivo en comparación. Los ratones que recibieron el químico dañino perdieron peso, sus intestinos teníansignos de lesión con muchas células y proteínas inflamatorias, y el gen SERPINE-1 se expresó seis veces más alto que en ratones que recibieron el químico inofensivo.
Cuando los ratones con síntomas similares a la EII fueron tratados con un compuesto llamado MDI-2268 que bloqueó la actividad de la proteína, les fue mucho mejor. Perdieron menos peso y sus intestinos mostraron menos destrucción e inflamación que los ratones que fueron tratadoscon un placebo. El compuesto fue desarrollado por Daniel A. Lawrence, PhD, de la Universidad de Michigan.
"Lo que es más emocionante aquí es que SERPINE-1 y su proteína parecen expresarse mejor en personas con la enfermedad más grave y en aquellos que no responden a los productos biológicos inmunosupresores", dijo Stappenbeck. "Nadie ha pensado nunca en atacar"algo así. Pero aquí hemos encontrado algo que podría ayudar a muchas personas con EII, especialmente a las que no se benefician mucho de las terapias actuales ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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