A medida que las tasas de mortalidad por cáncer caen en general, los médicos han notado una anomalía aterradora: las muertes por cáncer colorrectal en personas menores de 55 años parecen estar aumentando. Según la Sociedad Americana del Cáncer, las muertes en este grupo más joven aumentaron en un 1 por ciento entre 2007 y 2016.
Un nuevo estudio dirigido por científicos del Instituto Salk sugiere que las dietas altas en grasas estimulan el crecimiento del cáncer colorrectal al alterar el equilibrio de los ácidos biliares en el intestino y desencadenar una señal hormonal que permite que las células potencialmente cancerosas prosperen. Los resultados, que aparecieron en Celda el 21 de febrero de 2019, podría explicar por qué el cáncer colorrectal, que puede tardar décadas en desarrollarse, se observa en personas más jóvenes que crecen en un momento en que las dietas altas en grasas son comunes.
"Este estudio proporciona una nueva forma de reducir la inflamación, restaurar la salud intestinal y reducir drásticamente la progresión tumoral", dice el profesor Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Genética, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y titular de la Cátedra March of Dimes de Salk enBiología Molecular y del Desarrollo.
La investigación, realizada en un modelo de ratón, sugiere cómo convergen el estilo de vida y la genética. Los investigadores descubrieron que los animales con una mutación APC, la mutación genética más común encontrada en humanos con cáncer colorrectal, desarrollaron cáncer más rápido cuando se alimentaron con una dieta alta en grasas.
"Podría ser que cuando eres genéticamente propenso a desarrollar cáncer de colon, algo así como una dieta alta en grasas es el segundo éxito", dice la coautora del estudio Ruth Yu, investigadora del Laboratorio de Expresión Genética de Salk.
El intestino y el colon comúnmente agrupados como el "intestino" son órganos que trabajan duro. A medida que comes, tu intestino necesita regenerar constantemente su revestimiento para deshacer el daño causado por los ácidos digestivos. Para hacer esto, el intestino albergauna población de células madre que puede reponer las células de revestimiento cuando sea necesario.
Los científicos han descubierto que los cánceres colorrectales a menudo se originan a partir de mutaciones en estas células madre. La mutación más común relacionada con el cáncer colorrectal se encuentra en un gen llamado APC, que normalmente actúa como un gen "supresor tumoral" porque controla la frecuencia con la que las células se dividen.Las mutaciones en el gen APC pueden eliminar ese control y permitir que las células se dividan rápidamente y se vuelvan cancerosas.
En las últimas cuatro décadas, Evans y sus colegas han investigado el papel de los ácidos biliares 30 tipos de ácidos biliares flotan en el intestino para ayudar a digerir los alimentos y absorber el colesterol, las grasas y los nutrientes liposolubles.Los descubrimientos fueron la revelación de que los ácidos biliares envían señales hormonales a las células madre intestinales a través de una proteína llamada receptor Farnesoide X FXR. Para el nuevo estudio, los investigadores descubrieron cómo las dietas altas en grasas afectan esa señalización hormonal.
El primer autor del estudio, Ting Fu, becario posdoctoral en Salk, comenzó siguiendo una pista en un modelo de ratón con una mutación APC. Estos ratones desarrollan signos tempranos de cáncer colorrectal, por lo que decidió controlar los niveles de ácido biliar en los ratonesAl mismo tiempo, descubrió que los tipos de ácidos biliares que se sabe que interactúan con FXR aumentaron al mismo tiempo que el inicio del cáncer, y que la presencia de ácidos biliares adicionales aceleró la progresión del cáncer.
"Vimos un aumento muy dramático en el crecimiento del cáncer correlacionado con el ácido biliar", dice Michael Downes, científico sénior de Salk y coautor del estudio correspondiente. "Nuestros experimentos mostraron que mantener un equilibrio de ácidos biliares es clavepara reducir el crecimiento del cáncer "
Los investigadores mostraron que alimentar a estos ratones con una dieta alta en grasas era como agregarle combustible al fuego: las dietas altas en grasas aumentaban los niveles de dos ácidos biliares específicos que amortiguaban la actividad de FXR. El intestino quiere repararse a sí mismo, y FXR mantieneel proceso es lento, constante y seguro. Cuando los ácidos biliares inhiben FXR, un grupo de células madre comienza a crecer rápidamente y acumula daños en el ADN.
"Sabíamos que las dietas altas en grasas y los ácidos biliares eran factores de riesgo para el cáncer, pero no esperábamos encontrar que ambos estaban afectando FXR en las células madre intestinales", dice Annette Atkins, investigadora del personal de Salk y compañía.-autor del estudio.
Los ratones con mutaciones APC desarrollaron crecimientos benignos llamados adenomas. En los humanos, los adenomas son comunes en el intestino y se eliminan de forma rutinaria durante las colonoscopias. Estos crecimientos normalmente tardan décadas en convertirse en adenocarcinomas malignos. Sin embargo, los adenomas en estos ratones se volvieron cancerosos rápidamente cuandodado dietas altas en grasas.
Por fin, los investigadores encontraron un posible mecanismo celular para explicar el aumento de las muertes por cáncer colorrectal en personas más jóvenes. Su teoría es que a medida que las dietas altas en grasas se han vuelto más comunes en los Estados Unidos, hay más personas con una mutación APCacelerando su crecimiento de cáncer a través de estas dietas.
Luego, los investigadores decidieron probar una nueva arma para combatir el cáncer. Utilizaron una molécula llamada FexD, desarrollada en Salk, para activar FXR en las células madre intestinales. FexD parecía contrarrestar el daño causado por los ácidos biliares desequilibrados en ambos órganos del ratónmodelos y líneas celulares de cáncer de colon humano.
Si bien se deben realizar más experimentos antes de probar FexD en humanos, el equipo dice que el candidato a medicamento tiene algunas cualidades prometedoras: puede llegar al colon y solo actúa en FXR, por lo que debería producir menos efectos secundarios que otros medicamentos.
"Si bien el cáncer de colon se considera 'incurable', el trabajo de Ting abre una frontera completamente nueva en la comprensión y el tratamiento de la enfermedad", dice Evans.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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