La capacidad del cuerpo para adaptarse a las condiciones cambiantes y las demandas fisiológicas cambiantes es esencial para la supervivencia. Para hacerlo, cada célula debe poder disponer de proteínas dañadas o innecesarias, un mecanismo de control de calidad crítico para el rendimiento celular y la saludde todo el organismo.
Ahora, un estudio de la Escuela de Medicina de Harvard muestra que el ejercicio intenso, el ayuno y una variedad de hormonas pueden activar el sistema incorporado de eliminación de proteínas de las células y mejorar su capacidad para purgar proteínas defectuosas, tóxicas o innecesarias.
Los hallazgos, publicados el 19 de febrero en PNAS , revela un mecanismo previamente desconocido utilizado por el cuerpo para encender rápidamente la maquinaria molecular responsable de la eliminación de la proteína basura, permitiendo que las células adapten su contenido de proteína para satisfacer las nuevas demandas. Este mecanismo, según el estudio, se desencadena por fluctuaciones enniveles hormonales, que indican cambios en las condiciones fisiológicas.
"Nuestros hallazgos muestran que el cuerpo tiene un mecanismo incorporado para poner en marcha la maquinaria molecular responsable de la eliminación de la proteína residual que es tan crítica para la capacidad de las células de adaptarse a las nuevas condiciones", dijo Alfred Goldberg, autor principal deEl estudio y profesor de biología celular en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.
Limpieza de casas celulares en enfermedades y salud
Las disfunciones en la maquinaria de eliminación de proteínas de las células pueden conducir a la acumulación de proteínas mal plegadas, que obstruyen la célula, interfieren con sus funciones y, con el tiempo, precipitan el desarrollo de enfermedades, incluidas afecciones neurodegenerativas como ALS y Alzheimer.
El sistema bioquímico mejor estudiado utilizado por las células para eliminar proteínas basura es la vía ubiquitina-proteasoma. Implica el etiquetado de proteínas defectuosas o innecesarias con moléculas de ubiquitina, un proceso conocido como el "beso de la muerte", que marca las proteínaspara la destrucción por la unidad de eliminación de proteínas de la célula, conocida como proteasoma 26S.
Investigaciones anteriores del laboratorio de Goldberg han demostrado que esta maquinaria puede ser activada por agentes farmacológicos que aumentan los niveles de una molécula conocida como AMPc, un mensajero intracelular, que a su vez activa la enzima proteína quinasa A.
El trabajo previo del equipo ha demostrado que los fármacos estimuladores de AMPc aumentan la destrucción de proteínas defectuosas o tóxicas, particularmente proteínas mutantes que pueden conducir a enfermedades neurodegenerativas.
Los nuevos hallazgos, sin embargo, revelan que este proceso de control de calidad está continuamente regulado independientemente de los medicamentos por cambios en los estados fisiológicos y los cambios correspondientes en las hormonas.
Investigaciones anteriores, incluido el trabajo del laboratorio de Goldberg, se han centrado principalmente en controlar la descomposición de proteínas hiperactiva, un estado de eliminación excesiva de proteínas que puede causar desgaste muscular en pacientes con cáncer o dar lugar a varios tipos de atrofia muscular. De hecho, unEl fármaco inhibidor del proteasoma que reduce la actividad de la maquinaria de eliminación de proteínas, desarrollado por Goldberg y su equipo, ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento del mieloma múltiple, un tipo común de cáncer de sangre, marcado por una acumulación anormal de proteínas y proteasomas con exceso de trabajo.
El último trabajo del equipo, por el contrario, se centra en el desarrollo de terapias que hacen exactamente lo contrario: vigorizar la maquinaria de eliminación de proteínas de la célula cuando es demasiado lenta. Estos nuevos hallazgos abren la puerta, al menos conceptualmente, a la precisióntales tratamientos
"Creemos que nuestros hallazgos preparan el escenario para el desarrollo de terapias que aprovechan la capacidad natural de las células para deshacerse de las proteínas y, por lo tanto, mejoran la eliminación de proteínas tóxicas que causan enfermedades", dijo el investigador principal del estudio Jordan VerPlank, investigador postdoctoralen biología celular en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.
Tales tratamientos, dijo el equipo, no necesariamente involucran el diseño de nuevas moléculas sino que estimulan la capacidad incorporada de la célula para el control de calidad.
"Esta es realmente una nueva forma de ver si podemos encender la aspiradora celular", dijo Goldberg. "Pensamos que esto requeriría el desarrollo de nuevos tipos de moléculas, pero no habíamos apreciado realmente que nuestras célulasactivar continuamente este proceso.
"La belleza y la sorpresa de esto es que estos nuevos tratamientos pueden involucrar la producción de una vía endógena natural y aprovechar la capacidad preexistente del cuerpo para realizar el control de calidad", agregó.
Los investigadores dijeron que ese ejercicio tiene muchos efectos saludables, pero los nuevos hallazgos también sugieren la posibilidad de que el ejercicio y el ayuno puedan ayudar a reducir el riesgo de desarrollar afecciones asociadas con la acumulación de proteínas mal plegadas, como el Alzheimer yParkinson. Sin embargo, esa posibilidad queda por explorar en investigaciones posteriores, anotó el equipo.
En sus experimentos, los investigadores analizaron los efectos del ejercicio en las células obtenidas de los músculos del muslo de cuatro voluntarios humanos antes y después del ciclismo vigoroso. Después del ejercicio, los proteasomas de estas células mostraron dramáticamente más marcas moleculares de degradación proteica mejorada, incluso mayorniveles de AMPc, el desencadenante químico que inicia la cascada que conduce a la degradación de las proteínas dentro de las células. Se observaron los mismos cambios en los músculos de las ratas anestesiadas cuyas patas traseras fueron estimuladas para contraerse repetidamente.
El ayuno, incluso durante breves períodos, produjo un efecto similar en la maquinaria de descomposición de proteínas de las células. El ayuno aumentó la actividad del proteasoma en las células musculares y hepáticas de ratones privados de alimentos durante 12 horas, el equivalente a un ayuno nocturno.
En otra ronda de experimentos, los investigadores expusieron las células hepáticas de los ratones al glucagón, la hormona que estimula la producción de glucosa como combustible para las células y los tejidos durante los períodos de privación de alimentos o cuando los niveles de azúcar en la sangre bajan. Los investigadores observaronque la exposición al glucagón estimuló la actividad del proteasoma y mejoró la capacidad de las células para destruir las proteínas mal plegadas.
La exposición a la hormona de lucha o huida epinefrina produjo un efecto similar. La epinefrina, o adrenalina en común, es responsable de estimular el hígado y los músculos para movilizar las reservas de energía para aumentar la frecuencia cardíaca y la fuerza muscular durante los períodos de estrés fisiológico.Las células hepáticas tratadas con epinefrina mostraron aumentos marcados en cAMP, así como una mayor actividad de proteasoma 26S y degradación de proteínas. La exposición a epinefrina también aumentó la actividad de proteasoma, un marcador de degradación de proteínas, en los corazones activos de las ratas. De manera similar, cuando los investigadores expusieronLas células renales de los ratones a la vasopresina, la hormona antidiurética que ayuda al cuerpo a retener agua y previene la deshidratación, también observaron niveles más altos de degradación de proteínas.
Tomados en conjunto, estos hallazgos demuestran que la tasa de degradación de las proteínas puede aumentar y disminuir rápidamente en una variedad de tejidos en respuesta a condiciones cambiantes y que dichos cambios están mediados por fluctuaciones en los niveles hormonales. Esta respuesta también fue sorprendentemente rápida y breve.los científicos observaron que, por ejemplo, la exposición a la hormona antidiurética desencadenó la descomposición de las proteínas en las células renales en cinco minutos y disminuyó a los niveles previos a la exposición en una hora, mostraron los experimentos.
Los hallazgos muestran que un conjunto diverso de hormonas que estimulan el cAMP mensajero intracelular parecen compartir un mecanismo común que altera la composición de las células. Se sabe que las hormonas estimuladoras de cAMP modifican la expresión génica, pero esta última investigación revela que tambiéndesempeñan un papel fundamental en la "limpieza de la casa" celular al eliminar las proteínas que ya no se necesitan.
Un nuevo giro en un concepto clásico
Incluso las actividades más mundanas, como comer, dormir, hacer ejercicio, requieren que las células de nuestro cuerpo modulen su composición minuto a minuto para hacer frente a las nuevas demandas, todo en nombre de mantener la función celular adecuada y evitar dañosLa nueva investigación revela que algunos de estos cambios protectores ocurren en el sistema de eliminación de proteínas de nuestras células, donde las proteínas mal plegadas o innecesarias se eliminan rápidamente y las nuevas en demanda se sintetizan rápidamente.
Los nuevos hallazgos se basan en observaciones sobre los efectos fisiológicos de las hormonas hechas por primera vez por el médico de la Facultad de Medicina de Harvard Walter Cannon hace casi un siglo y capturadas con elegancia en su libro The Wisdom of the Body 1932. Algunos de los trabajos más notables de Cannon incluyen la definiciónEl mecanismo de acción de la hormona epinefrina y su papel en la respuesta de lucha o huida del cuerpo, un mecanismo clave de supervivencia marcado por una cascada de cambios fisiológicos en momentos de alto estrés.
La epinefrina es una de las hormonas cuya acción sobre la maquinaria de eliminación de proteínas de las células está ahora iluminada por el último trabajo de Goldberg. En un giro de coincidencia simbólica, el laboratorio de Goldberg ocupa el mismo espacio donde Cannon hizo sus observaciones históricas sobre la misma hormona unhace cien años.
"Creemos que el nuestro es realmente un descubrimiento neoclásico que se basa en hallazgos y observaciones hechas aquí mismo, en este mismo edificio, hace casi un siglo", dijo Goldberg.
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Materiales proporcionados por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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