En una búsqueda estratégica, los científicos de Johns Hopkins crearon y examinaron una biblioteca de 45,000 nuevos compuestos que contienen elementos químicos de supresores del sistema inmunitario ampliamente utilizados, y dicen que encontraron uno que puede prevenir la lesión por reperfusión, una complicación común de la cirugía que daña los tejidos yataque al corazón y derrame cerebral.
El equipo de Johns Hopkins apodó su compuesto rapadocina recién descubierto y ha presentado patentes sobre él y su familia de 45,000 primos químicos. También ha licenciado el medicamento a la compañía de biotecnología con sede en Baltimore Rapafusyn Pharmaceuticals, que fue cofundada por el líder del estudio, Jun O. Liu, Ph.D., profesor de farmacología y oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Los investigadores advierten que cualquier comercialización o uso clínico del medicamento debe esperar estudios sustanciales de seguridad y beneficios en las personas.
Un informe sobre el método utilizado para crear e identificar la rapadocina, así como las pruebas de laboratorio en ratones con lesiones por reperfusión en sus riñones apareció el 10 de diciembre Química de la naturaleza .
"Las lesiones por reperfusión son una complicación común después de la cirugía, especialmente en los ancianos", dice Liu, que supervisa una biblioteca de miles de los medicamentos más usados del mundo en la Biblioteca de Drogas Johns Hopkins.
La lesión ocurre cuando, después de la cirugía, los médicos liberan pinzas en los vasos sanguíneos y una oleada de sangre oxigenada fluye de regreso a los tejidos que estaban temporalmente privados de ella. La ola de sangre puede sacudir los tejidos causando inflamación y daño a los órganos. La condición puedeTambién ocurre cuando se abren arterias obstruidas después de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Actualmente, se están estudiando varios medicamentos para tratar las lesiones por reperfusión, y algunos tratamientos, como anticoagulantes y medicamentos antiinflamatorios, pueden ser levemente efectivos para ciertos tipos dela condición.
Para encontrar el nuevo medicamento, Liu, que codirige el Programa de Cáncer Químico y Biología Estructural en el Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel, recordó sus años de entrenamiento postdoctoral estudiando cómo funciona un medicamento llamado rapamicina. Esencialmente, suprime el sistema inmunológico ya menudo se prescribe a pacientes con trasplante de riñón para evitar el rechazo de sus nuevos órganos.
"Siempre pensé que la rapamicina tenía cualidades interesantes", dice Liu. "Es muy estable y las células pueden absorber grandes cantidades de ella, particularmente debido a su estructura química".
Químicamente, la rapamicina y otro medicamento inmunosupresor, llamado FK506, contienen un andamio único que forma casi la mitad de un anillo. Esa mitad del anillo, llamada dominio de unión a FKBP, es casi idéntica entre los dos medicamentos, y la otra mitad, el denominado dominio efector, es único para cada uno de ellos. El dominio de unión a FKBP de los medicamentos confiere una serie de ventajas, incluida la estabilidad y una mayor distribución en todo el cuerpo. El dominio efector es lo que hace que cada fármaco se dirija a una proteína diferentepara suprimir el sistema inmune o inhibir el crecimiento de células cancerosas.
Inspirado por las arquitecturas químicas únicas de la rapamicina y el FK506, Liu se preguntó si era posible construir moléculas similares en forma de anillo cambiando el dominio efector de la rapamicina y reemplazándolo con nuevos bloques de construcción para atacar otras proteínas involucradas en enfermedades humanas.
Para hacerlo, Liu y su equipo hicieron 45,000 combinaciones de compuestos con un dominio de unión a FKBP y diferentes dominios efectores. "Podríamos haber hecho muchas más combinaciones, pero solo teníamos una cierta cantidad de recursos para trabajar", recuerda Liu.
Liu y su equipo dividieron el grupo masivo de 45,000 compuestos en 3,000 grupos más pequeños y probaron cada grupo para aquellos que bloquearon una vía química asociada con la lesión por reperfusión.
Esa vía es un sistema de bombeo llamado transportador de nucleósidos equilibrado, o ENT, que transporta una molécula llamada adenosina, un importante mensajero biológico, a la célula. Los tejidos privados de oxígeno producen grandes cantidades de adenosina. La adenosina protege las células del daño al conectarse conreceptores en la superficie de las células. Para controlar cuánto y durante cuánto tiempo se conecta la adenosina con su receptor, las células pueden amortiguar la actividad de la adenosina al tragarla dentro de la célula a través del transportador ENT ". Por lo tanto, el objetivo es mantener la adenosina fuera de la célulamás tiempo para tratar las lesiones por reperfusión ", dice Liu.
Para mantener la adenosina fuera de la célula, los científicos buscaron los compuestos que bloquearon la actividad ENT y mantuvieron la mayor cantidad de adenosina fuera de las células para tener su efecto protector de los tejidos durante el mayor tiempo posible. Un compuesto llegó a la cima de sus experimentos,y lo llamaron rapadocin.
En estudios de laboratorio de 25 ratones, los científicos les inyectaron rapadocina, les extrajeron uno de los riñones y sujetaron el otro durante 45 minutos; 24 horas después, tomaron muestras de sangre en busca de niveles de creatinina y nitrógeno, que son marcadores de lesión por reperfusión.
Los animales que recibieron rapadocina tenían un tercio menos de creatinina 0.4 miligramos por decilitro en comparación con 0.6 miligramos por decilitro en promedio y menos de la mitad de los niveles de nitrógeno 40 miligramos por decilitro en comparación con 90 miligramos por decilitro en promedio que los ratones de controlque recibieron un medicamento para cancelar los efectos de la rapadocina.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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