En un estudio de ratones y tumores cerebrales humanos, investigadores de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, buscaron nuevos tratamientos explorando las razones por las que algunos pacientes con gliomas viven notablemente más tiempo que otros. Los resultados sugirieron que las células tumorales de ciertos pacientesson menos agresivos y son mucho mejores para reparar el ADN que otros, pero son difíciles de eliminar con radiación. Luego, los investigadores demostraron que combinar la radioterapia con medicamentos contra el cáncer diseñados para bloquear la reparación del ADN puede ser una estrategia de tratamiento eficaz. El estudio fue financiado por los Institutos Nacionalesde salud.
Los investigadores se centraron en los gliomas de bajo grado que portan una mutación que causa la enfermedad en un gen llamado isocitrato deshidrogenasa 1 IDH1, que codifica una proteína conocida por ayudar a las células a producir energía. Esta mutación se encuentra en aproximadamente el 50 por ciento de los casos degliomas primarios de bajo grado, una forma común y letal de tumor cerebral. Los pacientes con glioma cuyos tumores tienen mutaciones en IDH1 son típicamente más jóvenes y viven más que aquellos cuyos tumores tienen el gen normal. Estos tumores también suelen tener mutaciones en genes llamados TP53 ungen supresor de tumores y ATRX un gen de remodelación del complejo de ADN-proteína.
"Cada año, miles de personas son diagnosticadas con cáncer cerebral y tienen pocas esperanzas de supervivencia a largo plazo", dijo Maria G. Castro, Ph.D., profesora de neurocirugía en Michigan Medicine y autora principal del artículo publicado en Medicina traslacional de la ciencia . "La misión de nuestro equipo es encontrar tratamientos que salven vidas para estos pacientes. Los resultados de este estudio podrían ser un plan para extender, si no salvar, la vida de muchos pacientes".
Los investigadores recrearon los tumores de los pacientes mediante ingeniería genética de ratones para que crecieran células de cáncer de cerebro que tienen mutaciones que causan enfermedades en IDH1 junto con mutaciones en TP53 y ATRX. Al igual que los pacientes, estos ratones vivieron más tiempo que los ratones de control cuyos tumores fueron programadostener IDH1 normal sin dejar de albergar las mutaciones en TP53 y ATRX.
Cuando el equipo de investigación examinó los tumores, descubrieron que la mutación IDH1 hacía que las células de glioma fueran menos agresivas. Las células se dividieron a un ritmo menor que los controles y tenían muchas menos probabilidades de desencadenar el crecimiento del tumor cuando se implantaron en los cerebros de los ratones.
También descubrieron que la mutación IDH1, en presencia de mutaciones en TP53 y ATRX, hacía que los tumores fueran resistentes a la radiación ionizante, un tratamiento que mata las células a menudo al dañar el ADN. Por ejemplo, la exposición a la radiación extendió la vida de los ratones que fueronimplantado con tumores de control pero no tuvo efecto en ratones implantados con células mutantes IDH1.
Otros experimentos proporcionaron una posible explicación para esta resistencia. Los resultados sugirieron que la mutación causante de la enfermedad cambió la actividad de IDH1 que, a su vez, desencadenó una cascada de reacciones químicas que modificaron los genes de las células cancerosas de una manera que aumentó la fabricaciónde proteínas que se sabe que reparan el ADN dañado.
"Nuestros resultados demuestran que los cambios metabólicos causados por la mutación IDH1 reprograma las células de cáncer cerebral", dijo el Dr. Castro.
Estos resultados llevaron a los investigadores a formular y probar una nueva terapia combinada. Descubrieron que podían extender la vida de los ratones con tumores IDH1 mutantes al exponerlos a la radiación y al mismo tiempo inyectarles medicamentos contra el cáncer diseñados para bloquear la reparación del ADN.Por el contrario, el tratamiento de estos ratones con radiación o con uno de los medicamentos no tuvo ningún efecto. Varios de los hallazgos observados en ratones también se observaron en gliomas humanos cultivados en placas de Petri.
"Estos hallazgos tienen el potencial de impactar a muchos pacientes jóvenes de glioma con tumores de bajo grado al 'curarlos' o extender sus vidas", dijo Jane Fountain, Ph.D., directora del programa, Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares del NIH"El modelo preclínico desarrollado por el equipo del Dr. Castro será extremadamente valioso para los investigadores del cáncer. Refleja de cerca la enfermedad humana".
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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