Los científicos de UC San Francisco, en colaboración con colegas de la Universidad de Carolina del Norte UNC, han desarrollado la plataforma de farmacología virtual más grande del mundo y han demostrado que es capaz de identificar nuevos medicamentos extremadamente potentes. La plataforma, que pronto contendrá más de unmil millones de moléculas virtuales nunca antes sintetizadas y que no se encuentran en la naturaleza, están preparadas para cambiar drásticamente el descubrimiento temprano de medicamentos y enviar ondas a través de la industria farmacéutica, dicen los autores.
En los últimos años, los rápidos desarrollos en imágenes moleculares a escala atómica y farmacología virtual, ambos pioneros en UCSF, han permitido resolver las estructuras químicas de importantes objetivos biológicos de interés, y luego simular rápidamente cómo millones de moléculas similares a las drogasse uniría a estos objetivos, sin la necesidad de sintetizar y probar físicamente, excepto los mejores candidatos a drogas en el mundo real.
Pero quedaba un gran cuello de botella: los científicos estiman que la cantidad de posibles moléculas similares a las drogas se aproxima a la cantidad de átomos en el universo observable, pero la mayoría de las bases de datos de descubrimiento de drogas actuales solo contienen como máximo unos pocos millones de moléculas, la mayoría de ellas modificaciones menores enplantillas de medicamentos establecidas. Sin acceso a una mejor imaginación química, ¿cómo pueden los investigadores explorar sistemáticamente el vasto y extraño universo de medicamentos potenciales para identificar a aquellos con la mejor oportunidad de ayudar a los pacientes?
Ahora Brian Shoichet, PhD, y John Irwin, PhD - profesor y profesor adjunto adjunto de química farmacéutica, respectivamente, en la Facultad de Farmacia de la UCSF - han comenzado a resolver este problema a través de una colaboración con un notable proveedor de productos químicos con sede enUcrania, como se describe en un estudio publicado el 6 de febrero de 2019 en Naturaleza .
En la última década, Enamine Ltd, con sede en Kiev, ha innovado una tubería eficiente para producir cualquiera de los más de mil millones de compuestos similares a medicamentos nunca antes fabricados, a un costo de aproximadamente $ 65 por molécula, al combinar cualquierde decenas de miles de componentes químicos estándar entre sí utilizando más de cien reacciones químicas establecidas.
Irwin y Shoichet se han asociado con Enamine para comenzar a incorporar su vasto catálogo virtual en su base de datos pública gratuita de descubrimiento de medicamentos, llamada ZINC, que actualmente contiene más de 750 millones de compuestos y crece constantemente a medida que Enamine y otros proveedores agregan nuevos bloques de construccióny reacciones químicas. El equipo de UCSF está convirtiendo constantemente cientos de millones de moléculas teóricas de Enamine en modelos químicos tridimensionales compatibles con un enfoque de farmacología computacional, llamado "acoplamiento", promovido por el mentor de Shoichet y la Facultad de Farmacia Tack Kuntz, PhD,lo que hace posible simular rápidamente en 3D cómo cientos de millones de medicamentos potenciales se unirán a un objetivo biológico específico de interés.
A su tasa de crecimiento exponencial actual, se proyecta que ZINC contiene más de mil millones de modelos 3D de compuestos químicos nunca antes sintetizados para el año 2020.
"Nuestra plataforma ahora puede detectar 100 veces más moléculas de las que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas de detección de drogas, con mucha más diversidad en las moléculas examinadas. Pronto podrá detectar 1000 veces más", dijo Irwin. "La gente va atener acceso a una gran cantidad de química nueva que nadie ha visto antes "
En su nuevo estudio, como prueba del poder de esta nueva plataforma de detección amplia y químicamente diversa, los investigadores utilizaron el acoplamiento 3D para buscar en la base de datos ZINC posibles fármacos contra dos objetivos no relacionados: una enzima bacteriana, beta-lactamasa, queestá involucrado en la resistencia a los antibióticos y el receptor de dopamina D4, que se encuentra en las células cerebrales, lo que se ha implicado en la psicosis y el comportamiento adictivo.
Después de examinar virtualmente cientos de millones de nuevos candidatos a fármacos, los investigadores ordenaron varios cientos de sus principales éxitos a Enamine, ninguno de los cuales había sido sintetizado antes, para pruebas de laboratorio por científicos de UCSF y UNC.Las moléculas seleccionadas fueron el inhibidor de beta-lactamasa más fuerte conocido y uno de los activadores del receptor de dopamina más potentes jamás descritos.
"Los compuestos de unión a D4 identificados a partir de ZINC se encuentran entre los más potentes que se han reportado", dijo el coautor principal Bryan L. Roth, MD, PhD, Profesor Distinguido de Farmacología Michael Hooker en la Facultad de Medicina de la UNC ".El tipo de detección rápida de millones de compuestos potenciales es un paso importante hacia la creación de mejores medicamentos para muchas enfermedades y, en el caso del receptor D4, afecciones psiquiátricas ".
Los científicos ahora pueden identificar candidatos de drogas tan poderosos porque la plataforma ZINC les permite buscar un universo más amplio y diverso de moléculas posibles de lo que era posible anteriormente. Imagine que es un director de contratación que busca un nuevo empleado: si soloSi entrevista a tres o cuatro candidatos extraídos de su red social familiar, las posibilidades de encontrar la mejor persona posible para el trabajo son bajas, pero si puede examinar una amplia base de datos mundial de currículums, es mucho más probable que encuentre muchos más.candidatos de calidad.
Por ejemplo, en base a la tasa de éxito en las pruebas de laboratorio de más de 500 moléculas que se dirigen al receptor D4 marcadas por la detección virtual, los autores estiman que la base de datos ZINC completa contiene casi medio millón de compuestos nunca antes sintetizados capaces de dirigirse a esteproteína psiquiátrica clave.
"Una de las burbujas que restringe el descubrimiento de nuevos fármacos ha estallado", dijo Shoichet. "Los químicos han luchado con nuestra incapacidad para acceder a grandes y diversos conjuntos de estructuras químicas durante décadas. Ahora, con el apoyo del paciente de los Institutos Nacionales de Salud, unLa confluencia inesperada de las nuevas tecnologías se ha roto repentinamente y ha abierto una puerta que durante mucho tiempo parecía cerrada ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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