Un gen de fusión es un nuevo gen creado al unir partes de dos genes diferentes. La idea actual es que los genes de fusión pueden ocurrir en células con genoma inestable cuando parte del ADN de un cromosoma se mueve a otro cromosoma. Cuando el gen de fusión setranscrito en ARN, el producto es un ARN de fusión que luego se traduce en una proteína de fusión. Las proteínas de fusión pueden conducir al desarrollo de cáncer. Por ejemplo, se encuentran en algunos tipos de cáncer como leucemia, próstata, mama, pulmón y otros.y están en estudio para el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.
"De acuerdo con esta noción aceptada, los genes de fusión preceden al ARN de fusión, pero algunos estudios han planteado dudas de que este sea siempre el caso. En particular, los estudios de cáncer han informado la presencia de ARN de fusión en individuos en los que el gen de fusión correspondiente no puede serdetectado ", dijo el autor correspondiente, el Dr. Laising Yen, profesor asociado de patología e inmunología y de biología molecular y celular en Baylor College of Medicine.
Para explicar estos hallazgos, hace unos 10 años, los científicos propusieron la 'hipótesis del carro antes que el caballo', que plantea la idea de que el ARN de fusión puede formarse primero y luego guiar el reordenamiento de genes para formar el gen de fusión correspondienteAunque este proceso se ha encontrado en organismos más simples como el paramecio, aún no se han presentado estudios que demuestren que estos reordenamientos genéticos propuestos mediados por ARN también ocurren en células de mamíferos. Hasta ahora.
"El laboratorio de Yen trabaja con ARN, y uno de nuestros intereses es estudiarlo en relación con el cáncer, el cáncer de ovario y de próstata específicamente", dijo el primer autor, el Dr. Sachin Kumar Gupta, asociado postdoctoral en patología en Baylor College of Medicine."En este estudio, investigamos si el carro realmente podría estar antes que el caballo. ¿Puede un ARN de fusión inducir el gen de fusión correspondiente?"
Los investigadores trabajaron con la línea celular de cáncer de próstata LNCaP, que carece del gen de fusión TMPRSS2-ERG que se encuentra en el 50 por ciento de los cánceres de próstata. Para probar la hipótesis de "el carro antes que el caballo", Gupta y sus colegas expresaron en las células LNCaP una fusión cortaARN que consiste en parte del gen TMPRSS2 y parte del gen ERG. Si el ARN de fusión corto condujo a la formación del gen de fusión TMPRSS2-ERG, esperaban encontrar evidencia del gen fusionado recién creado tanto en el genoma de ADN como en la forma delARN de fusión de longitud completa producido a partir de ese gen de fusión.
Dar sentido al 'carro antes del caballo'
"Cuando expresamos el ARN de fusión corto codificante o con sentido, no detectamos evidencia de que se hubiera formado el gen de fusión", dijo Gupta. "Entonces pensamos, ¿por qué no probar el ARN de fusión antisentido en su lugar?"
El ARN antisentido es una hebra de ARN con una secuencia complementaria a la de un ARN codificante o codificante. El ARN codificante es el que interviene en la traducción de instrucciones genéticas en proteína. En teoría, explican los autores, los ARN antisentidodebe unirse al mismo segmento del genoma que el ARN sentido se une, solo a una hebra de ADN diferente, y podría mediar reordenamientos genéticos que conducen a la formación de genes de fusión.
"Descubrimos que si sobreexpresamos el ARN de fusión corto en la orientación antisentido, pero no en la orientación sentido, podemos inducir la fusión de genes en un entorno de cultivo de tejidos en tres días", dijo Yen. "Mostramos esto para dosgenes de fusión ".
"Nos sorprendió mucho. Este es un ARN no codificante para el que hemos mostrado una nueva función: puede inducir la formación de genes de fusión. El ARN antisentido, no el ARN sentido, es el carro antes que el caballo".Dijo Gupta.
Los investigadores también demostraron que esta fusión de genes inducida por ARN puede ocurrir en células normales no cancerosas. La expresión de ARN de fusión antisentido en líneas de células epiteliales de próstata normales resultó en la formación del gen de fusión correspondiente en estas células.
"Nuestro estudio sugiere un mecanismo de etapa temprana para la formación de genes de fusión del cáncer que proporciona una nueva perspectiva en el desarrollo del cáncer", dijo Yen. "Hemos descubierto una segunda forma por la cual puede ocurrir la recombinación genética. Proponemos que este proceso esmediada por ARN con secuencias que son similares y antisentido a las de los genes unidos. "
Los genes de fusión del cáncer son importantes para la terapia y el desarrollo de biomarcadores. Los genes de fusión también tienen mucho que decir con respecto a cómo una célula normal comienza a transformarse en una célula cancerosa. Por lo tanto, explican los autores, comprender los mecanismos de formación de genes de fusión podría conducir ael desarrollo de tratamientos para prevenir el cáncer.
A continuación, a los investigadores les gustaría investigar si la fusión de genes mediada por ARN también puede ocurrir en otros tipos de cáncer y explorar el mecanismo molecular para el diagnóstico y la terapia.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Baylor . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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