Un nuevo estudio importante muestra que las terapias CRISPR pueden reducir la grasa sin cortar el ADN. En un artículo publicado el 13 de diciembre de 2018 en la revista ciencia , los investigadores de UC San Francisco describen cómo se utilizó una versión modificada de CRISPR para aumentar la actividad de ciertos genes y prevenir la obesidad severa en ratones con mutaciones genéticas que los predisponen a un aumento de peso extremo. Es importante destacar que los investigadores lograron un peso duraderocontrol sin hacer una sola edición al genoma.
Las mutaciones de copia única provocan muchas enfermedades humanas
Aunque el genoma humano contiene dos copias de cada gen en un individuo, una de cada padre, los científicos conocen al menos 660 genes en los que una mutación en una sola copia puede provocar enfermedades, algunas de las cuales son devastadoras. Una de esas condiciones esobesidad severa, que los autores del nuevo estudio utilizaron como modelo para desarrollar un nuevo enfoque terapéutico para tratar estos trastornos.
Las mutaciones en una sola copia de SIM1 o MC4R, dos genes críticos para regular el hambre y la saciedad, son las mutaciones más frecuentemente observadas en individuos con obesidad severa. Cuando ambas copias de estos genes están funcionando, las personas generalmente pueden controlar susingesta de alimentos. Pero las mutaciones pueden hacer que una copia no sea funcional, lo que obliga al cuerpo a confiar exclusivamente en una sola copia de trabajo, que por sí sola no indica suficiente saciedad, dejando a las personas afectadas con un apetito implacable. Como resultado,no puede controlar su ingesta de alimentos y terminan severamente obesos, pero los avances recientes en la tecnología CRISPR pueden ofrecer una solución.
"Pensamos que si pudiéramos aumentar la dosis de la copia funcional existente del gen, podríamos prevenir muchas enfermedades humanas en individuos que albergan estas mutaciones", dijo Nadav Ahituv, PhD, profesor de bioingeniería y ciencias terapéuticas y autor principal deel nuevo estudio: "Pudimos lograr esto mediante el uso de una nueva tecnología basada en CRISPR desarrollada aquí en UCSF".
CRISPRa activa los genes supresores del apetito
La tecnología en cuestión es CRISPRa a para activación. Desarrollada en UCSF en el laboratorio de Jonathan Weissman, PhD, profesor de farmacología celular y molecular, CRISPRa se diferencia del CRISPR convencional en que no hace cortes en el genoma.Conserva el sistema de guía de CRISPR, que puede programarse para centrarse en una secuencia de ADN en particular, pero reemplaza las tijeras moleculares con una perilla de control de volumen. Cuando CRISPRa encuentra su objetivo, amplifica la actividad de ese gen. No se realizan ediciones.
Reconociendo su potencial, los investigadores crearon sistemas CRISPRa dirigidos a secuencias que regulan la actividad de SIM1 o MC4R. Usaron un sistema de administración viral para introducir estas construcciones CRISPRa en las regiones del cerebro para controlar el hambre en ratones que fueron modificados genéticamentetener solo una copia funcional de cualquiera de los genes
Los ratones que recibieron las construcciones CRISPRa produjeron más SIM1 o MC4R que los que no lo hicieron. Además, las cantidades fueron comparables a lo que normalmente producen los ratones con dos copias funcionales de estos genes. Lo más importante, el aumento de la dosis fue suficiente para prevenir ellos ratones se vuelven obesos.
"Los resultados fueron espectaculares. Los ratones a los que les faltaba una copia del gen SIM1 recibieron las inyecciones de CRISPRa a las cuatro semanas de edad y mantuvieron un peso corporal saludable como los ratones normales. Los ratones que no recibieron inyecciones de CRISPRa no podían dejar de comer"Comenzaron a aumentar de peso a las seis semanas de edad, y cuando tenían 10 semanas de edad, eran severamente obesos con una dieta regular", dijo Navneet Matharu, PhD, investigador en el laboratorio de Ahituv y autor principal del nuevo estudio..
Los ratones tratados con CRISPRa fueron 30 a 40 por ciento más livianos que sus contrapartes no tratadas. Los efectos también fueron duraderos. Los investigadores monitorearon a los ratones durante diez meses, una fracción significativa de la vida útil normal de un ratón, y descubrieron que aquellos querecibió un solo tratamiento CRISPRa y mantuvo un peso saludable durante el tiempo que duró su monitoreo.
"Estos resultados demuestran que CRISPRa se puede usar para aumentar la dosis de genes en enfermedades que resultan de una copia faltante, proporcionando una cura potencial para ciertas formas de obesidad, así como cientos de otras enfermedades", dijo Matharu.
CRISPRa puede superar los límites de edición de genes
Los investigadores creen que podrían haber logrado resultados similares al usar CRISPR para editar los genomas de estos ratones, pero argumentan que CRISPRa tiene una serie de ventajas sobre la versión estándar de la tecnología de edición de genes.
"Para fines terapéuticos, CRISPRa puede ser preferible a CRISPR convencional. Resuelve muchos de los problemas asociados con la realización de modificaciones permanentes en el genoma, y tiene el potencial de tratar una variedad de enfermedades genéticas para las cuales la edición de genes no es un problemaopción ", dijo Christian Vaisse, MD, PhD, Cátedra Vera M. Long de Investigación en Diabetes de la UCSF y coautor del estudio.
Aunque CRISPR apunta a secuencias de ADN específicas, se han observado efectos fuera del objetivo. Con CRISPR convencional, esto puede conducir a cambios inadvertidos pero permanentes en el genoma con resultados potencialmente dañinos. Sin embargo, los efectos fuera de objetivo asociados con CRISPRa tienen menos probabilidades deser dañino porque no se realizan cambios permanentes. De hecho, el nuevo estudio muestra que el uso de CRISPRa para apuntar a promotores y potenciadores, secuencias de ADN no codificantes que controlan cuándo y dónde se activa un gen, parece evitar efectos fuera del objetivo mientras se limitalos efectos deseados para tejidos específicos de interés
Los investigadores también señalan que CRISPRa podría usarse para tratar otros tipos de enfermedades genéticas. Enfermedades que surgen de las llamadas "microdeleciones", un término que se refiere de manera contraintuitiva a la pérdida de grandes segmentos cromosómicos que abarcan millones de nucleótidos y múltiplesgenes: actualmente son demasiado grandes para que CRISPR convencional los repare. En tales casos, CRISPRa podría usarse para compensar la eliminación aumentando la actividad de varios genes en la copia no afectada del cromosoma. Y en los casos en que un gen se pierde por completoCRISPRa podría activar otro gen con una función similar para compensar el gen faltante, dijeron los investigadores.
"Aunque este estudio en particular se centró en la obesidad, creemos que nuestro sistema podría aplicarse a cualquier situación en la que tener solo una copia funcional de un gen conduce a la enfermedad", dijo Ahituv. "Nuestro método demuestra un tremendo potencial terapéutico para numerosas enfermedades,y demostramos que podemos lograr estos beneficios sin realizar modificaciones en el genoma ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Jason Alvarez. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :