Pseudoachondroplasia PSACH es una condición de enanismo hereditaria severa caracterizada por una baja estatura desproporcionada, laxitud articular, dolor y osteoartritis de inicio temprano. En PSACH, una mutación genética conduce a una retención anormal de la proteína de la matriz oligomérica COMP del cartílago dentro del retículo endoplásmico.ER de células productoras de cartílago condrocitos, lo que interfiere con la función y la viabilidad celular. En un informe en el American Journal of Pathology los investigadores describen cómo esta acumulación de proteínas produce "estrés de ER" e inicia una serie de cambios patológicos. Estos hallazgos pueden abrir nuevas formas de tratar el PSACH y otras afecciones relacionadas con el estrés de ER.
"Este es el primer estudio que vincula el estrés de la sala de emergencias con la proteína de la línea media 1 MID1, un estabilizador de microtúbulos que aumenta la señalización de los mamíferos del complejo de rapamicina 1 mTORC1 en condrocitos y otros tipos de células. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para las funciones celulares, incluyendoautofagia, síntesis de proteínas y viabilidad potencialmente celular. Estos resultados identifican nuevas dianas terapéuticas para este proceso patológico en un amplio espectro de trastornos de estrés ER como la diabetes tipo 2, la enfermedad de Alzheimer y la tuberculosis ", explicó Karen L. Posey, PhD,Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina McGovern del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston UTHealth, Houston, TX, EE. UU.
Los síntomas de PSACH generalmente se reconocen a partir de los dos años de edad. Los pacientes con PSACH tienen inteligencia normal y características craneofaciales. PSACH es causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína de la matriz oligomérica del cartílago COMP. El estrés ER ocurre cuando es anormal desplegado omal plegado COMP MT-COMP se acumula en el retículo endoplásmico rugoso de los condrocitos. ER áspero, la porción de ER que muestra ribosomas, es la red de túbulos membranosos dentro de las células asociadas con la síntesis y exportación de proteínas y lípidos.
En estudios previos, el Dr. Posey y sus colegas han investigado la patología de los condrocitos en las placas de crecimiento de ratones enanos que expresan MT-COMP, en células de condrosarcoma de rata RCS cultivadas que expresan MT-COMP humano, así como en cartílago cultivadonódulos de pacientes con PSACH. Los ratones replican muchas de las características clínicas y la patología de los condrocitos informadas en pacientes con PSACH.
En el estudio actual, los investigadores mostraron mayores niveles de proteína MID1 en condrocitos de ratones enanos mutantes, así como en células de pacientes humanos con PSACH. También encontraron que los fármacos inductores de estrés ER aumentaron la señalización de MID1, aunque el estrés oxidativo síno.
La regulación positiva de MID1 se asoció con un aumento de la señalización de mTORC1 en las placas de crecimiento de los ratones enanos. La rapamicina disminuyó la retención intracelular de MT-COMP y la disminución de la señalización de mTORC1. La vía mTOR se activa durante varios procesos celulares p. Ej., Formación de tumoresy angiogénesis, resistencia a la insulina, adipogénesis y activación de linfocitos T y está desregulada en enfermedades como el cáncer y la diabetes tipo 2.
Los resultados de este trabajo muestran que MID1, la señalización de mTORC1, la red de microtúbulos, la síntesis de proteínas, la inflamación y la autofagia forman una respuesta multifacética compleja a la acumulación de proteínas en la sala de emergencias cuando los esfuerzos de eliminación fallan y MID1 puede actuar como un factor pro-supervivencia.
En este estudio, la aspirina y el resveratrol normalizaron los niveles de señalización de MID1 y mTORC1 en los condrocitos de la placa de crecimiento de ratones enanos. Por lo tanto, los investigadores sugieren que una combinación de rapamicina con medicamentos antiinflamatorios puede ser beneficiosa si se pueden controlar los efectos secundarios.
"Nuestro trabajo identifica posibles nuevas vías de tratamiento para PSACH, así como otras afecciones comunes como la diabetes tipo 2, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer, todo lo cual implica estrés ER", agregó el Dr. Posey. "Creemos que el estrés ERla terapéutica de reducción desempeñará un papel importante en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades ".
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