Los científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys SBP han identificado la recombinación genética en neuronas que produce miles de nuevas variantes genéticas en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer. El estudio, publicado hoy en Naturaleza , revela por primera vez cómo se recombina el gen vinculado al Alzheimer, APP, usando el mismo tipo de enzima que se encuentra en el VIH.
Utilizando nuevos métodos analíticos centrados en muestras de células individuales y múltiples, los investigadores descubrieron que el gen APP, que produce las proteínas beta amiloides tóxicas que definen la enfermedad de Alzheimer, da lugar a nuevas variantes genéticas en las neuronas, creando un mosaico genómico.el proceso requería la transcripción inversa y la reinserción de las variantes nuevamente en el genoma original, produciendo cambios permanentes en la secuencia de ADN dentro del modelo de ADN de la célula.
"Utilizamos nuevos enfoques para estudiar el gen APP, que da lugar a las placas amiloides, un sello distintivo patológico de la enfermedad", dice Jerold Chun, MD, Ph.D., autor principal del artículo y profesor y vicepresidente seniorde Neuroscience Drug Discovery en SBP: "La recombinación genética se descubrió como un proceso normal para el cerebro y uno que falla en la enfermedad de Alzheimer".
El cien por ciento de las muestras cerebrales de la enfermedad de Alzheimer contenían una gran abundancia de variantes distintas de genes APP, en comparación con las muestras de cerebros normales. Entre estas variaciones enriquecidas con Alzheimer, los científicos identificaron 11 cambios de un solo nucleótido idénticos a las mutaciones conocidas en la familiaEnfermedad de Alzheimer: una forma hereditaria muy rara del trastorno. Aunque se encuentra en un patrón de mosaico, se observaron variantes de APP idénticas en la forma más común de la enfermedad de Alzheimer, lo que vincula aún más la recombinación de genes en las neuronas con la enfermedad.
"Estos hallazgos pueden cambiar fundamentalmente la forma en que entendemos el cerebro y la enfermedad de Alzheimer", dice Chun. "Si imaginamos el ADN como un lenguaje que cada célula usa para 'hablar', descubrimos que en las neuronas, solo una sola palabra puede producirmuchos miles de palabras nuevas, previamente no reconocidas. Esto es un poco como un código secreto incrustado en nuestro lenguaje normal que es decodificado por recombinación genética. El código secreto se está utilizando en cerebros sanos pero también parece estar alterado en la enfermedad de Alzheimer ".
Posible tratamiento de Alzheimer a corto plazo descubierto
Los científicos descubrieron que el proceso de recombinación de genes requería una enzima llamada transcriptasa inversa, el mismo tipo de enzima que el VIH usa para infectar las células. Aunque no hay evidencia médica de que el VIH o el SIDA causen la enfermedad de Alzheimer, existen terapias antirretrovirales aprobadas por la FDA para el VIHese bloqueo de la transcriptasa inversa también podría detener el proceso de recombinación y podría explorarse como un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Los científicos notaron la relativa ausencia de enfermedad de Alzheimer comprobada en pacientes ancianos con VIH que toman medicamentos antirretrovirales, lo que respalda esta posibilidad.
"Nuestros hallazgos proporcionan una justificación científica para la evaluación clínica inmediata de las terapias antirretrovirales para el VIH en personas con enfermedad de Alzheimer", dice Chun. "Tales estudios también pueden ser valiosos para poblaciones de alto riesgo, como las personas con formas genéticas raras de enfermedad de Alzheimer"
Agrega el primer autor Ming-Hsiang Lee, Ph.D., investigador asociado en el laboratorio Chun, "La transcriptasa inversa es una enzima propensa a errores, lo que significa que comete muchos errores. Esto ayuda a explicar por qué las copias del gen APPno son precisos en la enfermedad de Alzheimer y cómo se crea la diversidad de ADN en las neuronas "
Una explicación de los reveses recientes de los ensayos clínicos
La hipótesis amiloide, o la teoría de que la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en el cerebro causa la enfermedad de Alzheimer, ha impulsado la investigación del Alzheimer hasta la fecha. Sin embargo, los tratamientos que se dirigen al beta-amiloide han fallado notoriamente en ensayos clínicos. Los hallazgos de hoy ofrecenUna respuesta potencial a este misterio.
"Las miles de variaciones del gen APP en la enfermedad de Alzheimer proporcionan una posible explicación de los fracasos de más de 400 ensayos clínicos que abordan formas únicas de enzimas beta-amiloides o involucradas", dice Chun. "La recombinación del gen APP en la enfermedad de Alzheimer puede estar produciendomuchos otros cambios genotóxicos, así como proteínas relacionadas con la enfermedad que se omitieron terapéuticamente en ensayos clínicos anteriores. Las funciones de APP y beta-amiloide que son centrales para la hipótesis amiloidea ahora pueden reevaluarse a la luz de nuestro descubrimiento de recombinación genética ".
El cierre de un capítulo abre otro
"El descubrimiento de hoy es un paso adelante, pero hay tanto que aún no sabemos", dice Chun. "Esperamos evaluar la recombinación de genes en más cerebros, en diferentes partes del cerebro y que involucren otros genes recombinados- en la enfermedad de Alzheimer, así como en otras enfermedades neurodegenerativas y neurológicas, y utilice este conocimiento para diseñar terapias efectivas dirigidas a la recombinación genética ".
Agrega, "Es importante tener en cuenta que nada de este trabajo hubiera sido posible sin la generosidad altruista de los donantes de cerebro y sus familias amorosas, a quienes estamos muy agradecidos. Su generosidad está dando ideas fundamentales sobre el cerebro, ynos están llevando a desarrollar formas nuevas y efectivas de tratar la enfermedad de Alzheimer y posiblemente otros trastornos cerebrales, lo que podría ayudar a millones de personas. Hay mucho trabajo más importante por hacer ".
Sobre la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es una crisis de salud pública. La causa de la enfermedad sigue siendo desconocida y no existe un tratamiento significativo. Casi seis millones de personas en los EE. UU. Viven con la enfermedad de Alzheimer, un número previsto para llegar a 14 millones en 2060 como poblaciónedades. El sistema anual de atención médica cuesta cuidar a las personas con la enfermedad superior a un cuarto de billón de dólares, según la Asociación de Alzheimer. La enfermedad también supone una gran carga para los miembros de la familia: los cuidadores de personas con demencia informan de importantes problemas emocionales, financieros ydificultades físicas.
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Materiales proporcionados por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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