Estudios recientes de trastornos cerebrales complejos como la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista TEA han identificado algunas "claves maestras", genes de riesgo que se encuentran en el centro de una red de genes importantes para la función cerebral. Investigadores de Emory y ChinaLa Academia de Ciencias ahora ha creado ratones que carecen parcialmente de una de esas claves maestras, llamada MIR-137, y los ha utilizado para identificar un ángulo sobre los posibles tratamientos para el TEA.
Los resultados están programados para su publicación en Neurociencia de la naturaleza .
Los ratones que carecen parcialmente de MIR-137 muestran déficit de aprendizaje y memoria, comportamientos repetitivos y problemas de sociabilidad. MIR-137 codifica un microARN, que regula cientos de otros genes, muchos de los cuales también están relacionados con la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.
Al tratar ratones mutantes con papaverina, un vasodilatador descubierto en el siglo XIX, los científicos podrían mejorar el rendimiento de los ratones en las pruebas de navegación social y de comportamiento social. La papaverina es un inhibidor de la enzima Pde10a fosfodiesterasa 10a, que es elevada enratones mutantes.
Se han probado otros inhibidores de Pde10a en ensayos clínicos de esquizofrenia, pero los nuevos resultados sugieren que este grupo de compuestos podría tener potencial para algunas personas con TEA, dice el autor principal Peng Jin, PhD, profesor de genética humana en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory.
Es importante tener el nivel adecuado de función MIR-137. Estudios previos de personas con deleciones genéticas muestran que una pérdida de MIR-137 está relacionada con la discapacidad intelectual y el trastorno del espectro autista. La situación inversa, en la que aumenta la variación genéticaLos niveles de MIR-137 parecen contribuir a la esquizofrenia.
"Es interesante pensar en el contexto de la medicina de precisión", dice Jin. "Las personas con una pérdida parcial de MIR137, ya sea deleciones genómicas o expresión reducida, podrían ser candidatos para el tratamiento con inhibidores de Pde10a".
Para crear los ratones mutantes, el laboratorio de Jin se asoció con Dahua Chen, PhD y Zhao-Qian Teng, científicos de doctorado en los Laboratorios Estatales Claves de Células Madre y Biología Reproductiva y Biología de Membrana, parte del Instituto de Zoología, Academia China deCiencias en Beijing. Jin dice que generar ratones con una alteración hereditaria de MIR-137 fue técnicamente un desafío, que tomó varios años.
Los ratones que carecen por completo de MIR-137 tienen problemas de desarrollo y mueren poco después del nacimiento. El efecto es similar si la deleción se limita al sistema nervioso. Otros "knockouts" de genes de microARN no han mostrado efectos postnatales tan distintos, JinSin embargo, los científicos querían estudiar animales que tenían una copia intacta, una situación análoga a los humanos con TEA.
"Varios estudios habían demostrado una asociación entre MIR-137 y ASD y esquizofrenia, pero era muy importante mostrar esa relación causal", dice Jin.
Los ratones con una copia de MIR-137 interrumpida en el cerebro aprenden a navegar laberintos con más dificultad que los controles. También muestran comportamientos repetitivos aumentados auto-limpieza y enterrado de mármol y muestran una preferencia limitada para socializar con otro ratón.que un objeto, y no discrimines ratones familiares de extraños.
Los cerebros de los ratones mutantes tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, lo que indica que tienen una poda sináptica deteriorada, un proceso que otros investigadores han observado que está alterado en la esquizofrenia y el autismo.
El análisis de los genes en las células cerebrales cuyas actividades fueron más alteradas por la pérdida de MIR-137 permitió a los investigadores identificar Pde10a. El tratamiento de ratones mutantes con papaverina mejoró su capacidad de aprender laberintos, aunque no restauró su rendimiento al de los ratones de control.Además, el tratamiento con papaverina aumentó significativamente la cantidad de tiempo que los ratones mutantes interactuaron con otros ratones.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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