Los receptores de serotonina 3A son objetivos comunes de los medicamentos en el tratamiento del dolor, las disfunciones gastrointestinales y los trastornos del estado de ánimo, aunque se sabe poco sobre su estructura tridimensional. Los detalles sobre las estructuras de los receptores de serotonina podrían proporcionar pistas importantes para diseñar mejores medicamentos con menos efectos secundariosAhora, un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve ha utilizado microscopios de alta potencia para ver por primera vez que la serotonina activa su receptor. Imágenes publicadas en Naturaleza revele detalles moleculares sobre el receptor que podrían mejorar el diseño de fármacos para tratar una multitud de enfermedades.
Los receptores de serotonina se encuentran en las membranas celulares de todo el cuerpo, incluido el cerebro, el estómago y el sistema nervioso asociado. Los medicamentos que inhiben los receptores de serotonina ayudan a controlar las náuseas posoperatorias, respaldan las terapias contra el cáncer y se usan para tratar afecciones gastrointestinales como el intestino irritablesíndrome. Estos inhibidores también encuentran aplicación como antidepresivos y promueven la atención y la memoria.
La amplia aplicación viene con efectos secundarios, en parte debido a interacciones subóptimas entre el fármaco y el receptor, dice la líder del estudio Sudha Chakrapani, PhD, profesora asociada de fisiología y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. "El diseño exitoso de terapias más seguras hase ha ralentizado porque hay una comprensión limitada de la estructura del receptor de serotonina en sí, y lo que sucede después de que la serotonina se une a él. Nuestro trabajo es el primero en describir cómo la serotonina activa el receptor de serotonina de longitud completa con un nivel de detalle de casi elátomo individual. "
Usando tecnología de microscopio ganadora del Premio Nobel, el equipo de Chakrapani estudió la serotonina mientras interactuaba con su receptor. Sus imágenes muestran que la serotonina se adhiere al receptor y abre el canal. Los canales abiertos permiten que las moléculas viajen desde el exterior de la célula al interior. Los investigadoresutilizaron simulaciones para observar cómo las moléculas de sodio viajaban a través de canales recién abiertos. El nuevo estudio destaca las distintas conformaciones del receptor de serotonina que harían que una célula sea más o menos permeable a ciertas moléculas, una idea clave para los desarrolladores de fármacos. También muestra qué partes delos receptores son los más críticos para el correcto funcionamiento del canal.
Todo el receptor de serotonina ocurre en un espacio de unas mil millonésimas de metro de ancho. Los microscopios han evolucionado recientemente para capturar moléculas tan pequeñas. La tecnología de vanguardia en el nuevo estudio, microscopía crioelectrónica, obtuvo un premio en 2017.Premio Nobel de Química. Utiliza microscopios de alta potencia para tomar instantáneas de las proteínas en acción y compilarlas en modelos estructurales tridimensionales. El año pasado ya ayudó a los investigadores de Case Western Reserve a ver las estructuras de las proteínas fundamentales para los cálculos renales yChakrapani utilizó "crio-EM" el año pasado para ver el receptor de serotonina solo, sentando las bases para el presente estudio.
Los investigadores esperan que sus hallazgos puedan conducir a medicamentos más precisos que se dirijan a regiones o funciones específicas de los receptores de serotonina. "Es probable que medicamentos nuevos y diferentes puedan funcionar como inhibidores de serotonina eficaces, especialmente si están diseñados para funcionar de manera diferente a los medicamentos actuales", dice el primer autor Sandip Basak, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Chakrapani." Estamos siguiendo activamente estos enfoques para ayudar a diseñar terapias más seguras que modulan el receptor de serotonina para tratar una variedad de condiciones ".
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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