Los vectores virales utilizados para administrar terapias génicas experimentan cambios espontáneos durante la fabricación que afectan su estructura y función, encontraron investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en un estudio publicado en Terapia molecular . A medida que los enfoques de terapia génica se vuelven más comunes para el tratamiento de enfermedades, el manejo de la consistencia de la composición molecular de las partículas de virus que entregan genes es una preocupación clave en la fabricación a mayor escala. El equipo también describe formas de hacer que los vectores virales sean más eficientes ymás seguro para los pacientes.
"Este estudio determinó cómo un vector viral puede perder actividad durante la recolección y purificación en el proceso de fabricación", dijo el autor principal James Wilson, MD, PhD, profesor de Medicina. "Ese descubrimiento nos llevó a descubrir nuevas formas de prevenir estode suceder con el fin de administrar tratamientos de terapia génica de una manera más segura y eficiente ".
Un virus adenoasociado AAV, un vector de administración de terapia génica común, está compuesto por 60 proteínas entrelazadas que forman una capa, llamada cápside, alrededor del gen que se está administrando. Las proteínas de la cápside trabajan juntas para unirse ay entran en la célula, antes de mover su carga a su lugar dentro del núcleo de la célula. Cualquier cambio en estas proteínas podría afectar la capacidad del vector para entregarse a la célula correcta y expresar una proteína correctiva en este complejo proceso.
Antes de este estudio, se pensaba que las proteínas externas de AAV purificadas en muestras preparadas para la investigación preclínica eran idénticas. Sin embargo, el equipo de Penn descubrió que los AAV son en realidad diferentes.
"Hay una falta de precedentes históricos con respecto a las características físicas de la cápside AAV en sí durante el proceso de aprobación del fármaco", dijo la primera autora April R. Giles, PhD, quien recientemente completó su tesis doctoral en el laboratorio de Wilson. "Por lo tanto, buscamospara definir las propiedades bioquímicas de este gran complejo macromolecular utilizando técnicas tradicionalmente utilizadas para caracterizar otros productos biológicos con el fin de comprender mejor estas herramientas de entrega de genes ".
El equipo ahora está diseñando proteínas de la cápside que no mutan espontáneamente. De hecho, encontraron que el nuevo proceso que estabiliza los sitios sensibles de la cápside también mejora su funcionalidad. "Esto fue emocionante, ya que sabíamos que si de alguna manera podíamos preservar el estado inicial, eventualmente podríamos producir AAV que requieran la mitad de la dosis para lograr la misma expresión genética ", dijo el coautor Josh Sims, PhD, investigador principal del Programa de Terapia Genética de Penn." Esto no solo podría reducir el costo de laterapia a la mitad, pero podría reducir potencialmente los efectos secundarios ".
Se están planificando estudios futuros en modelos animales para confirmar qué tan bien las partículas de AAV que están hechas para resistir mutaciones espontáneas entregan genes normales a las células diana y qué tan bien expresan ese gen.
Wilson enfatiza que las mutaciones inesperadas de AAV en general son un problema potencial de control de calidad para aumentar la producción de vectores de terapia génica. "Nuestro descubrimiento de estas modificaciones funcionalmente importantes refuerza la importancia de los ensayos analíticos mejorados para caracterizar los productos de AAV", dijo.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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