La enfermedad inflamatoria intestinal EII, un término general para varios trastornos intestinales, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, sigue siendo un desafío clínico. Los tratamientos actuales no funcionan para todos los pacientes, y muchos dejan de funcionar con el tiempo.Pero a pesar de sus diferentes respuestas al tratamiento, todos los pacientes con EII comparten una característica común: la inflamación intestinal. Por lo tanto, comprender mejor qué impulsa la inflamación intestinal es importante para encontrar medicamentos que funcionen de manera efectiva y consistente para los pacientes.
Ahora, investigadores del Instituto Sanford Burnham Prebys Medical Discovery SBP, en colaboración con científicos del Technion - Instituto de Tecnología de Israel, han identificado una proteína que impulsa la inflamación intestinal. Este hallazgo resalta nuevas oportunidades para crear terapias dirigidas. El estudiopublicado hoy en Informes de celda .
"Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las proteínas asociadas con la inflamación también pueden estar relacionadas con la EII. De hecho, un diagnóstico clínico aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA para la EII depende de algunas de estas proteínas. Sin embargo, la causa de lala inflamación intestinal seguía siendo desconocida ", dice Yu Fujita, MD, Ph.D., primer autor del artículo y becario postdoctoral en el laboratorio de Ze'ev Ronai, Ph.D., profesor del Centro de Cáncer designado por el NCI de SBP."Nuestro estudio ha encontrado que este jugador misterioso es una proteína que forma parte del sistema de homeostasis de proteínas de la célula, RNF5".
Primero, los investigadores crearon ratones que carecían del gen RNF5. Estos ratones mostraron síntomas limitados de inflamación intestinal, pero cuando se expusieron a un agente inductor de inflamación, los ratones desarrollaron EII grave, lo que indica que RNF5 juega un papel crítico en esta enfermedad.El análisis de proteínas que pueden estar reguladas por RNF5 identificó S100A8, una proteína que anteriormente estaba vinculada a una serie de trastornos inflamatorios y comúnmente utilizada para la detección de EII.
"Una vez que identificamos S100A8 como una proteína regulada por RNF5 en las células que recubren el intestino, nos dimos cuenta de que podríamos haber identificado un jugador importante en la EII", agrega Ronai.
De hecho, se encontraron niveles más altos de S100A8 en las células que recubren el intestino, y también en la sangre de ratones que carecían de RNF5, lo que lo hace sospechoso en la etiología de la inflamación intestinal. Cuando S100A8 fue inactivado en la sangre usando anticuerpos neutralizantes, los síntomas graves de la EII se detuvieron. Esto apuntaba a su papel en la conducción de la enfermedad y como un objetivo potencial para la terapéutica de la EII.
"Nuestros hallazgos indican que RNF5 es el bloqueo que mantiene bajo control una proteína inflamatoria clave. Una vez que se rompe este bloqueo, se abre la 'caja de Pandora' y se libera S100A8 para causar inflamación", dice Ronai.
Para confirmar estos hallazgos en un entorno de enfermedad humana, los científicos analizaron muestras de tejido intestinal de 19 pacientes con colitis ulcerosa y las compararon con muestras de personas sanas. La gravedad de la enfermedad se relacionó con niveles más bajos de RNF5 y niveles más altos de S100A8 - reflejosíntomas en los ratones que carecían de RNF5.
"Las personas con EII necesitan urgentemente nuevos tratamientos", agrega Ronai. "Estos resultados apoyan la búsqueda de reactivos terapéuticos que neutralicen S100A8, o un modulador RNF5. RNF5 también parece ser un predictor potencial de la gravedad de la enfermedad, y podría serutilizado como marcador de diagnóstico "
William Jeffery Sandborn, MD, director del Centro de Enfermedad Inflamatoria Intestinal de UC San Diego Health, que no estaba afiliado con el estudio, comenta: "Casi todos los días trabajo con pacientes con EII que luchan por mantener su enfermedad bajo control. Mejorse necesitan con urgencia tratamientos que funcionen para más pacientes. Aunque temprano, este estudio señala varios objetivos prometedores que podrían conducir a medicamentos más personalizados o nuevos diagnósticos para la EII, un tema para futuras investigaciones independientes ".
Evitar tratamientos innecesarios
Los inhibidores de TNF, que detienen la inflamación, son un tratamiento común para la EII. Sin embargo, este tratamiento no funciona para todos los pacientes. Es importante predecir quién se beneficiará de los inhibidores de TNF, ya que los medicamentos tienen efectos secundarios graves y solo deben tomarse sinecesario.
Para ver si había un vínculo entre RNF5 y la respuesta a la terapia con TNF, los científicos evaluaron el nivel de RNF5 y S100A8 en pacientes que respondieron o no al tratamiento con TNF. Encontraron que las muestras de los que no respondieron tenían un nivel bajoniveles de RNF5.
"Este hallazgo indica que RNF5 podría ayudar a predecir qué pacientes con EII responderán a la terapia anti-TNF", dice Ronai. "La medición de RNF5 podría ser un biomarcador útil que ayuda a los pacientes con EII y a los médicos a evitar tratamientos innecesarios".
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Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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