Dos nuevos estudios realizados por científicos de Scripps Research están poniendo de relieve las debilidades del virus del Ébola, mostrando por primera vez exactamente cómo los anticuerpos humanos y de ratón pueden unirse al virus y detener la infección, no solo para el virus del Ébola, sino también para otrospatógenos relacionados también.
La investigación sugiere que anticuerpos como estos podrían ser ingredientes clave en terapias versátiles para salvar vidas capaces de neutralizar a todos los miembros del género Ebolavirus.
"Esto es como entender cómo matar cinco o seis pájaros de un tiro", dice Erica Ollmann Saphire, PhD, profesora de Scripps Research y autora principal de los nuevos artículos, publicados recientemente en mBio y el Revista de enfermedades infecciosas . "Los diferentes virus del género Ebolavirus varían en su estructura, pero todos estos virus tienen el mismo potencial de brote. Necesitamos un enfoque terapéutico que pueda atacarlos a todos".
Un gran desafío en el tratamiento de lo que llamamos virus Ébola es que no es solo un patógeno sino cinco. Miembros del género virus del Ébola incluye el virus Ébola, el virus Sudán, el virus Bundibugyo, el virus Taï Forest y el virus Reston. Cada uno de estos virus es hasta un 50 por ciento diferente en la secuencia de aminoácidos, lo que dificulta el desarrollo de estrategias de tratamiento amplias. Por ejemplo, Sudán y Bundibugyolos virus fueron responsables del 40 por ciento de los casos de Ébola antes de 2013, pero las terapias experimentales actuales contra el Ébola no pueden neutralizarlos.
Además de la amenaza, todos los miembros del género Ebolavirus podrían mutar para escapar de las defensas del sistema inmunológico y combatir las terapias farmacológicas.
La nueva investigación muestra que los anticuerpos que se unen a un sitio en el "bucle de fusión" viral pueden neutralizar todos los ebolavirus conocidos. El bucle de fusión es parte de la maquinaria que el virus usa para fusionarse con las células humanas e iniciar la infección. Dirigido a este péptidopodría presentar una oportunidad para desarrollar una terapia universal para las infecciones causadas por los cinco miembros del género Ebolavirus.
Para el estudio mBio, los investigadores se centraron en un anticuerpo humano llamado ADI-15878. Este anticuerpo se encontró en la sangre de un sobreviviente del virus Ébola y es el único anticuerpo humano que neutraliza a los cinco miembros del género Ebolavirus.
Entonces, ¿cómo lo hace ADI-15878?
Utilizando una técnica estructural de alta resolución llamada cristalografía de rayos X, los científicos modelaron la interacción entre el anticuerpo y la glucoproteína viral la proteína que permite que el virus infecte una célula. La glucoproteína del Ébola está cubierta de azúcares que ayudan a enmascararEl equipo observó que ADI-15878 se une directamente a uno de estos azúcares junto con una estructura en forma de paleta en el bucle de fusión. Parte del anticuerpo luego se sumerge y se une en un bolsillo que normalmente estáoculto por otra parte de la glucoproteína viral.
"Es realmente genial ver que este anticuerpo ha encontrado una manera de unirse a un bolsillo críptico y conservado a pesar de la proximidad de azúcares y otras partes del virus que efectivamente ocultan esta región del sistema inmune", dice Brandyn, primer autor del estudio mBioWest, PhD, investigador asociado en Scripps Research.
Los investigadores plantean la hipótesis de que esta acción bloquea dos partes importantes de la maquinaria de fusión del Ébola, haciendo imposible que el virus ingrese a las células humanas. El circuito de fusión es una pieza clave de la maquinaria de entrada del virus del Ébola, por lo que su estructura es lo que los científicosse refieren como altamente conservados, lo que significa que el virus no puede mutar fácilmente el bucle de fusión para escapar de la detección inmune sin comprometer la capacidad del virus de infectar células.Si los anticuerpos dirigidos a esta estructura se incluyen en terapias o se obtienen a través de vacunas, estos anticuerpos deberíanproporcionar una protección amplia.
¿Pero ADI-15878 era solo uno en un millón de anticuerpos de un afortunado sobreviviente humano?
El segundo artículo que el laboratorio publicó esta semana en el Journal of Infectious Diseases muestra que dichos anticuerpos no están fuera de su alcance. En este trabajo, los científicos mostraron que un ratón que había sido inmunizado secuencialmente con el virus del Ébola y luego con el virus de Sudán también teníauna respuesta de anticuerpos ampliamente protectora. Los investigadores demuestran que un anticuerpo, denominado 6D6, de este ratón se une a la misma región que ADI-15878. El estudio de inmunización proporciona más evidencia de que esta parte del bucle de fusión es un objetivo prometedor para el diseño de vacunas yterapias
"Tanto los anticuerpos humanos como de ratón fueron capaces de neutralizar todos los tipos conocidos de ébola", explica Jacob Milligan, PhD, investigador asociado de Scripps Research y primer autor de la Revista de enfermedades infecciosas estudio
Los investigadores dicen que podría ser posible que la terapéutica incluya anticuerpos que funcionan como ADI-15878. Los investigadores que trabajan en las vacunas contra el Ébola también podrían diseñar moléculas que se parezcan a esta región del bucle de fusión. Estas moléculas, llamadas inmunógenos, enseñansistema inmune humano a qué parte del virus atacar
"Estamos siguiendo el rastro de las estrategias de diseño de inmunógenos para producir más de estos anticuerpos neutralizantes", dice Ollmann Saphire.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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