Las células sanguíneas de su cuerpo son fabricadas por células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Pero de la misma manera que las células maduras pueden volverse cancerosas, también pueden hacerlo las células madre. Cuando las células madre hematopoyéticas mutan de maneras específicas, el resultado puede ser células madre dañadas quecrear un tipo de afección preleucémica conocida como síndrome mielodisplásico o SMD. Por sí solo, el SMD es una afección crónica que produce síntomas como anemia. En las primeras etapas, el SMD generalmente se puede manejar con cuidados de apoyo. Sin embargo, como la enfermedadprogresa, aproximadamente uno de cada tres casos de SMD de alto riesgo evolucionará a leucemia mieloide aguda LMA, una forma extremadamente peligrosa de cáncer de sangre que puede ser letal.
No existe un tratamiento perfecto para el SMD: las estrategias actuales incluyen quimioterapia, que tiende a ser ineficaz contra las células madre del cáncer, y el trasplante de médula ósea, que requiere hospitalización prolongada, puede incluir efectos secundarios significativos y duraderos, y no es apropiado para la mayoríaPacientes con SMD que tienden a ser mayores o más frágiles. Un estudio de la Universidad de Colorado Cancer Center publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza apunta a las células madre que crean MDS y, eventualmente, AML. El estudio muestra que las células madre MDS aumentan drásticamente su uso de energía y producción de proteínas. Y muestra que los medicamentos que se dirigen a estos procesos resultan en la muerte de las células madre MDScélulas, mientras que las células madre sanguíneas sanas quedan ilesas.
"Los tratamientos actuales para MDS no están diseñados para atacar específicamente las células madre malignas. Esto hace que el tratamiento sea muy parecido a cortar las malezas sin matar la raíz. Los pacientes pueden obtener algún beneficio de la quimioterapia, pero eventualmente las células madre MDS impulsan la progresión de la enfermedad", dice Craig T. Jordan, PhD, investigador del Centro de Cáncer de CU, Jefe de la División de Hematología y Profesor de Hematología de Nancy Carroll Allen en la Escuela de Medicina de CU.
La historia comienza con una proteína llamada CD123. El trabajo anterior ha demostrado que las células madre de AML tienden a estar recubiertas con CD123. El investigador principal del estudio y primer autor Brett Stevens, PhD, propuso que CD123 también podría ser detectable en pacientes con SMD,y, por lo tanto, actúa como una forma de distinguir las células madre MDS de las células madre normales. En una serie de estudios de laboratorio, Stevens también demostró que las células madre con CD123 tienen propiedades únicas.
Los genes rara vez funcionan solos y en su lugar son miembros de "vías" que tienen ciertas funciones más grandes. Para alejarse del nivel de genes al nivel de vías, Stevens, Jordan y sus colegas utilizaron una técnica llamada análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes para agrupar elcambios genéticos que vieron en las células CD123 + por su función.
"Esto nos permite explorar no solo qué se enciende y apaga, sino también qué hacen estos ajustes, funcionalmente, para la célula", dice Stevens.
La vía principal magnificada en las células CD123 + fue la que impulsaba la acción de los ribosomas. Los ribosomas producen proteínas, y los cambios genéticos en las células CD123 + significaron que los ribosomas en estas células estaban produciendo muchas más proteínas de las que deberían. Curiosamente, estos pre-leucemia provienenlas células estaban produciendo muchas más proteínas sin producir muchas más células. Esto es importante porque la quimioterapia está diseñada para matar las células que se dividen rápidamente. Estas células madre pre-leucemia CD123 + no se dividen rápidamente, por lo que resisten la quimioterapia.
Otra vía significativamente aumentada en las células CD123 + tenía que ver con la energía. En las células, las mitocondrias utilizan un proceso llamado fosforilación oxidativa para producir ATP, que es la unidad principal de la energía celular. Cuanto más fosforilación oxidativa, más ATP. Y en CD123 +células madre, había mucha más fosforilación oxidativa.
Esta es la parte importante: si bien CD123 no es directamente farmacológico, las vías del aumento de la producción de proteínas y la fosforilación oxidativa sí lo son.
El mepesuccinato de omacetaxina es un inhibidor de la síntesis de proteínas, aprobado por la FDA para tratar la leucemia mieloide crónica. Cuando el grupo trató las células madre CD123 + con omacetaxina, bloqueó la producción de proteínas en estas células y las células murieron.
"Hemos visto la utilidad de la omacetaxina en la LMC e incluso insinúa su actividad en la AML, y ahora podemos ver por qué funciona este medicamento. Parece que la omacetaxina detiene la síntesis de proteínas que las células madre CD123 + necesitan para vivir", dice Jordan.
En segundo lugar, el grupo apuntó a la fosforilación oxidativa, el proceso que las células madre CD123 + estaban utilizando para aumentar la producción de ATP. Al igual que con la síntesis de proteínas, existen medicamentos para bloquear la fosforilación oxidativa. Uno de estos medicamentos es el venetoclax. Venetoclax bloqueó la fosforilación oxidativa y mató a la mayoría perono todas las muestras de pacientes de células madre CD123 +.
Cuando el grupo agregó omacetaxina para bloquear la síntesis de proteínas al venetoclax para bloquear la fosforilación oxidativa, la combinación fue altamente efectiva contra las células madre de leucemia CD123 +. Importante, porque son solo estas células madre preleucémicas y no células madre sanasque dependen de la síntesis de proteínas y la fosforilación oxidativa, son solo estas células cancerosas y no las células sanas las que mueren. Ambas drogas ya están aprobadas por la FDA para su uso en pacientes humanos, lo que aumenta la posibilidad de uso inmediato.
"No solo vemos que esta combinación funciona, sino también por qué funciona. Esperamos que la omacetaxina y el venetoclax sean una combinación potente contra el SMD avanzado", dice Jordan.
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Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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