Leishmania es un microorganismo que ingresa al cuerpo humano a través de una picadura de mosca de arena. En lugar de huir de los glóbulos blancos desplegados por el sistema inmune para destruirlo, el parásito se deja tragar. Al hacerlo, Leishmania ha desarrollado la estrategia ideal para continuar su ciclo de vida, amenazando la salud de más de 500 millones de personas en riesgo de cruzarse en África, Europa, Asia y las Américas.
La leishmaniasis, la enfermedad causada por el parásito, ha estado en el radar de los científicos durante mucho tiempo, no solo por los esfuerzos para encontrar tratamiento, sino porque el parásito es un modelo ideal para el estudio. Por lo tanto, se han utilizado numerosos mecanismos inmunesdilucidado por los investigadores gracias a la enfermedad, incluso en INRS. Sin embargo, la búsqueda de un tratamiento asequible y efectivo continúa. Los profesores de INRS Albert Descoteaux y Steven LaPlante han desarrollado una nueva estrategia rentable para identificar rápidamente moléculas capaces de eliminar Leishmania , una enfermedad que puede desfigurar, deshabilitar o matar a sus víctimas, especialmente en áreas tropicales.
Una enfermedad que afecta a numerosas especies
"He estado estudiando este parásito durante 30 años, y todavía hay muchas cosas que no entendemos", dice el parasitólogo Albert Descoteaux, que trabaja para descubrir los secretos de Leishmania , un género que abarca unas 20 especies unicelulares. Además de sus víctimas humanas, el parásito también se dirige a otras 70 especies de mamíferos, según la Organización Mundial de la Salud. Leishmania se mueve de un huésped a otro enganchando un paseo con pequeñas flebotominas, que transmiten el parásito indeseable cuando pican.
Según las estimaciones más recientes, 12 millones de personas están actualmente afectadas por una forma de leishmaniasis u otra. Existen tres formas principales: cutánea, mucocutánea y visceral ". Estas son enfermedades que destruyen vidas, cuando no matan", destaca el profesor Descoteaux, y agrega que las compañías farmacéuticas tienen poco interés en desarrollar tratamientos." Hay poco interés comercial en enfermedades tropicales desatendidas como la leishmaniasis ", señala." Es el segundo asesino parasitario líder en el mundo,Justo detrás de la malaria, sin embargo, no ha habido avances reales en los tratamientos en décadas. Actualmente no existe una vacuna efectiva, y todos los tratamientos disponibles tienen grandes deficiencias, incluidos efectos secundarios graves, alto costo y problemas para administrarlos en áreas endémicas ".Hace una pausa antes de agregar, "Desafortunadamente, como es el caso con muchas otras drogas, el parásito también está desarrollando resistencia. Eso nunca es una buena noticia".
Albert Descoteaux, que reside en el Centro INRS-Institut Armand-Frappier, es uno de los cinco profesores de INRS que trabajan actualmente en la leishmaniasis. Sus esfuerzos para comprender mejor la interacción fundamental entre el parásito y su huésped representan un tercio de toda la investigaciónactividad sobre la enfermedad en Canadá, y su trabajo es reconocido en todo el mundo.
El profesor Steven LaPlante, que ha estado con INRS desde 2015, se especializa en el descubrimiento de fármacos. Con su colega Albert Descoteaux, ha desarrollado un proyecto para identificar nuevas moléculas que prometen tratar la leishmaniasis. Su enfoque innovador aumenta las esperanzas de encontrar unherramienta más efectiva para desarrollar medicamentos para la leishmaniasis, pero también para muchas otras enfermedades.
El desafío de encontrar el objetivo correcto
Después de haber desarrollado sus tácticas y maquinaria molecular durante millones de años, Leishmania tiene más de un truco bajo la manga. Es por eso que hay tantos obstáculos para identificar moléculas capaces de eliminar la enfermedad. Por un lado, los protistas unicelulares como Leishmania tienenmás en común con las células de mamíferos que con las bacterias y los virus ". Como hongos, levaduras y gusanos Leishmania son células complejas con un núcleo, y tienen similitudes con las células humanas ", señala el profesor." Pero han tomado un camino evolutivo diferente, por lo que hay muchas diferencias que necesitamos identificar y comprender ".
Segundo, entregar una molécula útil al parásito es un desafío. "Antes de que pueda matar Leishmania , el medicamento tiene que superar todo tipo de barreras ", explica LaPlante." Tiene que penetrar en la célula infectada sin matarlo o ser demasiado tóxico. Luego tiene que alcanzar e ingresar al protista para hacer lo suyo.diga que hay muchas moléculas para probar antes de encontrar la correcta para el trabajo "
La prueba de muchas moléculas es exactamente el enfoque utilizado por la mayoría de los investigadores en el proceso de descubrimiento de fármacos, pero requiere muchos recursos. Desafortunadamente, en la lucha contra la leishmaniasis, hay pocos incentivos financieros para financiar este tipo de trabajo. Sin embargo, dado elprevalencia de la enfermedad en todo el mundo, hay numerosas llamadas a la acción urgente para encontrar nuevos tratamientos.
Un nuevo enfoque prometedor
Este es el contexto en el que los dos investigadores del INRS unieron fuerzas, aprovechando su experiencia combinada en biología Albert Descoteaux y química medicinal Steven LaPlante. LaPlante tiene acceso a una biblioteca especial de moléculas pequeñas de la que seleccionó 1.604 moléculasque tenía las mejores posibilidades de llegar Leishmania en los macrófagos y evitando que complete su ciclo de vida. En comparación con las bibliotecas de moléculas mantenidas por las compañías farmacéuticas, que pueden contener hasta dos millones de moléculas, su biblioteca representa un número muy modesto pero tiene propiedades especiales que lo hacen fácilmanejable dentro de los límites de un laboratorio de investigación de la universidad.
"Denominamos nuestro enfoque Descubrimiento de plomo fenotípico basado en fragmentos, o FPLD", dice el profesor LaPlante. "Es una combinación de métodos probados y probados que no se habían adaptado previamente para la leishmaniasis. Comenzamos administrando moléculas muy pequeñas a cultivos".células y luego observar el impacto en la infección "
En química medicinal, se requieren varias fases para desarrollar un medicamento con múltiples características. La molécula ideal para combatir una infección debe ser no tóxica para los humanos, fácil de administrar, capaz de alcanzar el agente infeccioso, asequible de producir y,obviamente, efectivo contra el patógeno en cuestión.
Como es el caso cuando se diseña cualquier objeto cotidiano, se seleccionan diferentes componentes de un medicamento para realizar diferentes trabajos. Los componentes en cuestión son fragmentos moleculares. El objetivo de los dos profesores de INRS era identificar cuál de ellos podría detener a Leishmania en su momento.La idea es que los fragmentos efectivos se pueden combinar con otros componentes que cumplen varios propósitos estabilidad, administración, absorción, etc. para mejorar la eficacia y terminar con un medicamento viable.
"Hemos sido muy afortunados de poder contar con nuestro colaborador NMX Research and Solutions Inc. y el Gerente General François Bilodeau que donaron todas las moléculas que necesitábamos para nuestro estudio. Es una gran contribución", señala el profesor LaPlante. NMXdiseñó los fragmentos moleculares en la incubadora de negocios INRS, donde se encuentra la joven startup.
Un trabajo de desinstalación
Yann Ayotte, autor principal del estudio publicado recientemente sobre el proyecto, observó sistemáticamente, y con mucha paciencia, cultivos tratados con los fragmentos bajo el microscopio, contando el número de parásitos en las células infectadas para compararlos.Estudiante de doctorado, que actualmente continúa su investigación en el laboratorio del profesor LaPlante, se unió al proyecto como pasante en el laboratorio de Albert Descoteaux al final de su licenciatura. Los dos profesores elogian rápidamente su excelente dedicación a su trabajo.
Después de numerosos experimentos, la detección altamente selectiva de un pequeño número de moléculas permitió al equipo identificar dos familias de moléculas que muestran una alta eficacia contra Leishmania : derivados de indol e indazol. Una docena de moléculas han mostrado un buen potencial, un número muy alto en comparación con otras técnicas de detección.
¿Hay un nuevo medicamento en el horizonte? "Por ahora, todavía estamos al comienzo del proceso", dice el profesor Descoteaux. "¡Y no puedes saltarte ningún paso!", Agrega LaPlante. Primero, es esencialentienda por qué las moléculas tienen un efecto leishmanicida, una tarea que mantendrá ocupado al profesor Descoteaux por un buen tiempo todavía. Mientras tanto, la molécula activa puede mejorarse y "vestirse" con otros apéndices para cumplir con todos los criteriosde un tratamiento efectivo: un trabajo para el profesor LaPlante y su equipo.
Una visión más amplia
Para Steven LaPlante, el aspecto más exitoso del proyecto hasta ahora ha sido demostrar que un laboratorio universitario puede ayudar a identificar posibles nuevas vías de tratamiento. La investigación farmacéutica no cubre todas las enfermedades o tipos de intervención, y desde esta perspectiva, la academiaTambién puede jugar un papel importante.
El trabajo del equipo obtuvo suficiente entusiasmo como para que el diario ChemMedChem publicado por ChemPubSoc Europe, una asociación de sociedades químicas europeas, lo calificó como un "Documento muy importante" y lo colocó en la portada del tema en el que apareció.
¿Qué revelará el estudio sobre los modos de acción de las moléculas identificadas en INRS? "La investigación sobre Leishmania ha levantado el velo sobre varias propiedades del sistema inmunológico que no hubiéramos podido observar de otra manera", afirma el profesor Descoteaux."Cada vez que hay una nueva vía para explorar, aumentamos nuestro conocimiento sobre el sistema inmune y la biología de este parásito. Incluso si un nuevo medicamento aún está muy lejos, estas moléculas nos ayudarán a perfeccionar nuestra comprensión de laenfermedad, que nos mantendrá ocupados en los próximos años "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Nacional de Investigación Científica - INRS . Original escrito por Stéphanie Thibault. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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