Ciertos impulsores moleculares del crecimiento del cáncer son "no controlables": ha sido casi imposible desarrollar sustancias químicas que bloqueen su acción y eviten el crecimiento del cáncer. Muchas de estas moléculas funcionan al pasar información promotora del cáncer a través de una puerta en el núcleo, dondelas instrucciones se llevan a cabo. Investigadores del Centro de Cáncer Sidney Kimmel - Jefferson Health han encontrado una manera de bloquear las puertas nucleares utilizadas por estas moléculas, y muestran que esta inhibición puede detener el cáncer de próstata agresivo en ratones con tumores humanos.
La investigación, codirigida por Veronica Rodriguez-Bravo, PhD, y Josep Domingo-Domenech, MD, PhD, publicada en Celda 9 de agosto de 2018.
"Descubrimos que un guardián particular, la proteína de poro nuclear llamada POM121, trafica moléculas que aumentan la agresividad del tumor", dijo el primer autor y coautor, el Dr. Rodríguez-Bravo, Profesor Asistente de Biología del Cáncer en Jefferson Universidad de Filadelfia + ThomasJefferson University. "Bloquear a este guardián evita que varias moléculas alcancen sus objetivos en el núcleo, lo que disminuye el crecimiento tumoral". Los investigadores también demostraron que bloquear el transporte de POM121 ayuda a restaurar la eficacia de la quimioterapia en los modelos preclínicos de la enfermedad.
Esta es la primera demostración de que las proteínas de poro nuclear pueden ser objetivos anticancerígenos eficaces para el cáncer de próstata.
Utilizando técnicas de biología computacional que integran información genética de pacientes con cáncer de próstata y modelos experimentales, los investigadores diseccionaron las funciones de las proteínas de poros nucleares en el curso de la enfermedad desde las etapas tempranas hasta las tardías. Descubrieron que abundaba el componente POM121 delel poro nuclear se asoció con tumores agresivos que continúan creciendo a pesar de la terapia estándar.
Luego, los investigadores demostraron que bloquear POM121 o interrumpir a su compañero Importin® podría bloquear moléculas como MYC, E2F1 y el receptor de andrógenos, tres moléculas que impulsan el cáncer de próstata agresivo, de llegar al núcleo para activar el crecimiento y la propagación del tumor.
"Este estudio muestra que el bloqueo de la maquinaria de importación puede ser una estrategia efectiva para apuntar a los que no se pueden drogar", dijo el coautor correspondiente, el Dr. Domingo-Domenech, Profesor Asociado de Oncología Médica en el Sidney Kimmel Medical College en Jefferson ". Por ejemplo,MYC es un factor de transcripción oncogénico en el que no existe un bloqueo directo exitoso. Proporcionamos un enfoque notable para atacar no solo MYC sino también E2F1 al perjudicar su importación nuclear, fundamental para su función oncogénica en el cáncer de próstata ".
Aunque alrededor del 85-90 por ciento de los hombres diagnosticados en las primeras etapas del cáncer de próstata se curan después de recibir cirugía o radioterapia, el 10-15 por ciento restante de los hombres tienen un curso de enfermedad agresivo. Esta enfermedad avanzada se caracteriza por la aparición de tumores enórganos distantes metástasis y la adquisición de resistencia a la terapia hormonal dirigida a los receptores de andrógenos y medicamentos contra el cáncer, que preceden la muerte en la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata. "El cáncer de próstata sigue siendo un importante desafío para la salud, como la segunda causa principal de muerte por cáncer en este país"Este estudio representa un gran avance en la identificación de un nuevo medio para atacar los cánceres de próstata avanzados", dijo Karen Knudsen, PhD, Directora del Centro de Cáncer Sidney Kimmel designado por el NCI - Jefferson Health, y coautora del estudio. Jeffersones uno de los ocho centros de cáncer designados por el NCI a nivel nacional con un Programa de excelencia para el cáncer de próstata.
Los doctores Rodríguez-Bravo y Domingo-Domenech y sus colegas también demostraron que la combinación de inhibidores del eje POM121-Importin® con regímenes de quimioterapia estándar disminuyó el tamaño del tumor en modelos de ratón con tumores de cáncer de próstata humano.
Los investigadores planean continuar el trabajo mediante la identificación de compuestos químicos específicos contra POM121 y determinar su eficacia y toxicidad para su uso en ensayos clínicos en humanos.
El estudio fue apoyado por NIH / NCI otorga K22 CA207458 y R01 CA207311.
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Materiales proporcionados por Universidad Thomas Jefferson . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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