Un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH ha identificado el papel esencial de una proteína estructural en el silenciamiento del cromosoma X inactivo, un proceso que evita que ambas copias del mismo gen se expresen en mamíferos hembras, que llevan dos copiasdel cromosoma X. En su informe publicado en línea en la revista Cell, los investigadores describen el hallazgo de que la proteína SMCHD1 es necesaria para que el cromosoma X inactivo se procese de una manera que bloquee la expresión de sus genes.
"Mostramos que la proteína SMCHD1 influye en la expresión génica al regular el plegamiento del cromosoma X inactivo en su conformación única, lo que impide la expresión de sus genes", dice Chen-Yu Wang, MD, del Departamento de Biología Molecular de MGH,autor principal de la Celda artículo. "Las mutaciones en SMCHD1 están asociadas con varias enfermedades humanas, incluida una forma grave de distrofia muscular y un síndrome en el que la nariz de un bebé no se desarrolla. Nuestro hallazgo sugiere que la cromatina se plegó mal: la estructura cromosómica que consiste en ADN envuelto alrededorproteínas llamadas histonas - pueden desempeñar un papel en esas enfermedades "
Cuando los cromosomas de mamíferos se pliegan para encajar en el núcleo de una célula, generalmente se organizan en dos "compartimentos": un compartimento A activo, que contiene muchos genes transcritos activamente, y un compartimento B inactivo, que contiene algunos genesque rara vez se transcriben. Cada compartimento se divide en "dominios asociados topológicamente" TAD que contienen elementos genéticos que interactúan con frecuencia dentro de un TAD pero rara vez entre TAD.
La inactivación del cromosoma X, que ocurre en el desarrollo embrionario temprano, reconfigura la cromatina en una formación única a través de la mediación de una molécula de ARN grande llamada Xist. La propagación de Xist a través del cromosoma induce que se pliegue en dos grandes dominios estructurales, queluego se fusionan en una estructura "sin compartimento" que suprime la transcripción de los genes en el cromosoma.
Para investigar los factores proteicos que pueden regular el proceso de inactivación de X, el equipo se centró en la familia SMC de proteínas estructurales, que se sabe que regulan la conformación cromosómica. Estudios anteriores encontraron que SMCHD1 estaba altamente enriquecido en cromosomas X inactivos y parecía estarcrítico para el proceso de inactivación. Los experimentos del equipo en células de ratón confirmaron primero que la presencia de SMCHD1 era necesaria para silenciar un gran subconjunto de genes en el cromosoma X inactivo.
Luego descubrieron que la pérdida de SMCHD1 impidió la propagación de Xist a través del cromosoma y evitó que los dos dominios grandes, que el equipo denominó compartimentos S1 y S2, se fusionaran en la típica estructura X inactiva sin compartimento.Compartimientos S1 y S2, se descubrió que SMCHD1 inducía su fusión en la conformación que evita la expresión génica. Sin la proteína, los dos compartimentos persisten, permitiendo la expresión de aproximadamente el 40 por ciento de los genes en lo que debería ser un cromosoma inactivo.
El autor principal, Jeannie T. Lee, MD, PhD , MGH Molecular Biology, señala que su equipo espera investigar más a fondo el proceso mediante el cual SMCHD1 fusiona los compartimentos S1 / S2 y potencialmente cómo las mutaciones SMCHD1 asociadas a la enfermedad pueden afectar la conformación X inactivay el silenciamiento genético. Ella dice: "El conocimiento adquirido también podría usarse para reactivar el cromosoma X inactivo para tratar ciertas enfermedades, como los trastornos del neurodesarrollo, el síndrome de Rett y el trastorno CDKL5. Pero debido a que la reactivación de la X completa podría tener efectos secundarios no deseados,Uno de los principales objetivos de nuestra investigación es lograr la especificidad: activar uno o varios genes específicos pero no todos los genes ligados a X. Sabemos que ciertos genes del cromosoma X son particularmente sensibles a la pérdida de SMCHD1, por lo que en el futuropuede aprovechar esa sensibilidad diferencial para activar genes específicos "
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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