Los modelos computacionales han avanzado mucho en su capacidad para simular los procesos biológicos más básicos, como la forma en que se pliegan las proteínas. Una nueva técnica creada por investigadores de la Universidad de Rice debería permitir a los científicos modelar moléculas más grandes con mayor precisión que nunca.
El laboratorio Rice de la química computacional Cecilia Clementi ha desarrollado un marco de modelado molecular que puede reproducir con mayor precisión los resultados experimentales con modelos simples de grano grueso que se utilizan para simular la dinámica de las proteínas.
El marco, Diseño basado en observaciones de modelos moleculares efectivos ODEM, incorpora datos experimentales disponibles en la definición de un modelo de simulación de grano grueso. Para un modelo de grano grueso dado, se repite la simulación con cambios incrementales en los parámetros del modelomejora la capacidad del algoritmo para predecir, por ejemplo, cómo una proteína encontrará su forma funcional.
El trabajo dirigido por el estudiante graduado de Clementi y Rice y autor principal Justin Chen aparece en la American Chemical Society's Revista de teoría y computación química .
"Comprender las proteínas, especialmente su dinámica, es esencial para comprender la vida", dijo Clementi. Hay dos formas complementarias de hacer esto: ya sea a través de la simulación o la experimentación. En un experimento, se mide algo que es real, pero semuy limitado en las cantidades que se pueden medir directamente. Es como armar un rompecabezas con muy pocas piezas ".
Dijo que las simulaciones permiten a los investigadores observar todos los aspectos de la dinámica de las proteínas, pero los modelos que incorporan las propiedades de cada átomo pueden tardar meses o años en computar las supercomputadoras, incluso si las proteínas mismas se pliegan en segundos in vivo. Para obtener resultados más rápidos, los científicosa menudo utilizan modelos de grano grueso, simulaciones simplificadas en las que unas pocas "perlas" eficaces representan grupos de átomos en una proteína.
"En modelos muy simples hay que hacer aproximaciones sólidas y, como consecuencia, los resultados pueden diferir de la realidad", dijo Clementi. "Combinamos estos dos enfoques y usamos el poder de la simulación de una manera que reproduce los experimentos.De esa manera, obtenemos lo mejor de ambos mundos ".
Adquirir datos iniciales no es un problema, dijo Chen. "Ya hay una gran cantidad de datos experimentales sobre proteínas, por lo que no es difícil de encontrar", dijo. "Es solo una cuestión de encontrar una manera de modelar esos datos enuna simulación. "
Clementi dijo que los datos pueden provenir de cualquiera o una combinación de fuentes como la transferencia de energía de resonancia de Förster FRET, mutagénesis o resonancia magnética nuclear. El marco computacional aprovecha los modelos de Markov para combinar múltiples simulaciones de proteínas cortas para obtener la distribución de equilibriode configuraciones de proteínas que se utilizan en ODEM. "Los modelos de Markov nos permiten combinar y explorar diferentes partes del espacio configuracional de una proteína", dijo. "Es una forma inteligente de dividir y conquistar".
La clave, según los investigadores, es incluir solo tantos detalles físicos como sea necesario para modelar el proceso con precisión.
"Hay modelos que son muy precisos, pero computacionalmente son demasiado costosos", dijo Clementi. "Hay demasiada información en esos modelos, por lo que no sabe cuáles son los ingredientes físicos más importantes.
"En nuestros modelos simplificados, incluimos solo los factores físicos que creemos que son importantes", dijo. "Si al usar ODEM las simulaciones mejoran su concordancia con los experimentos, significa que la hipótesis era correcta. Si no es así, entoncessabemos que faltan ingredientes ".
Los investigadores descubrieron que su técnica puede revelar propiedades moleculares inesperadas. En el proceso de probar su algoritmo, los investigadores descubrieron un nuevo detalle sobre el mecanismo de plegado de FiP35, una proteína de dominio WW común que es una pieza de proteínas estructurales y de señalización más grandes.FiP35, con solo 35 aminoácidos, se conoce bien y se usa a menudo en estudios de plegamiento.
El modelo ODEM de FiP35, basado en datos experimentales de resultados FRET simulados, reveló varias regiones donde la frustración localizada forzó cambios en el proceso de plegado. Su análisis mostró que las interacciones son importantes para el proceso y probablemente conservadas evolutivamente, pero dijeron que los datosque lleva a esa conclusión nunca habría aparecido si los datos de FRET simulados no se hubieran utilizado en el modelo de grano grueso.
"Ahora lo estamos ampliando a sistemas más grandes, como proteínas de 400 residuos, aproximadamente 10 veces más grandes que nuestra proteína de prueba", dijo Chen. "No se pueden hacer simulaciones de átomos completos de estos movimientos grandes y escalas de tiempo prolongadas,pero si hace 10 u 11 iteraciones de un modelo de grano grueso con ODEM, solo tomarán unas pocas horas. Eso es una gran reducción del tiempo que le tomaría a una persona ver resultados razonables ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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