Una nueva investigación proporciona la primera comprensión molecular de por qué las personas aumentan de peso debido al estrés crónico, los ritmos circadianos alterados y el tratamiento con medicamentos con glucocorticoides: todo depende del momento de las caídas y aumentos de una clase de hormonas llamadas glucocorticoides, predominantemente el "hormona del estrés ", cortisol, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
La investigación sugiere nuevas estrategias para reducir el aumento de peso mediante el control del momento de los pulsos hormonales, dijo Mary Teruel, PhD, profesora asistente de biología química y de sistemas y autora principal del estudio, que se publicará en línea el 3 de abril en metabolismo celular .
"Explica por qué los tratamientos con medicamentos glucocorticoides, que a menudo son esenciales para que funcionen incluso las personas con artritis reumatoide y asma, están tan vinculados con la obesidad, y sugiere formas en que dichos tratamientos pueden administrarse de manera segura sin los efectos secundarios comunes deaumento de peso y pérdida ósea ", dijo.
Las células de grasa normalmente cambian a una tasa del 10 por ciento por año; mueren y son reemplazadas por células de grasa recién diferenciadas. Lo que ha fascinado a Teruel durante mucho tiempo es cómo nos mantenemos a este ritmo y el misterio de lo que activa el interruptor que conduceal aumento de peso.
"Ahora conocemos el código circadiano que controla el interruptor, y hemos identificado moléculas clave que están involucradas", dijo Teruel.
El equipo descubrió que la maduración de las células grasas aumenta si la depresión en la exposición a los glucocorticoides dura menos de 12 horas.
Teruel y su equipo hicieron estos hallazgos durante su esfuerzo por identificar el mecanismo molecular que utilizan las células grasas precursoras para detectar y filtrar pulsos cortos y oscilaciones normales de glucocorticoides.
El ciclo hormonal de 24 horas
El nivel de glucocorticoides de una persona sana aumenta y disminuye en un ciclo circadiano de 24 horas, alcanzando su punto máximo alrededor de las 8 a. M., Bajando a su punto más bajo alrededor de las 3 a. M. Al día siguiente, y luego vuelve a su pico aproximadamente cinco horas más tarde.una señal de alerta que nos hace movernos y nos abre el apetito. Los niveles de glucocorticoides en nuestro torrente sanguíneo también aumentan por el estrés: los picos cortos son inducidos por el estrés a corto plazo, como el ejercicio, y los niveles sostenidos son causados por el estrés crónico.
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que los glucocorticoides provocan que las células precursoras se conviertan en células grasas, y que nuestro tejido adiposo contiene un gran exceso de células precursoras que podrían convertirse, dadas las señales correctas. En condiciones saludables, menos del 1 por ciento del precursor de una personalas células grasas se están convirtiendo en células grasas. Esta baja tasa de conversión es esencial para reemplazar las células maduras dañadas y para renovar y mantener el tejido graso saludable.
De ahí el desconcierto de Teruel: "Entonces, ¿qué detiene los aumentos diarios normales y saludables en nuestros niveles de glucocorticoides debido a los ritmos circadianos y las tensiones saludables a corto plazo que causan que todas nuestras células precursoras se conviertan en células grasas? ¿Por qué no nos estamos ahogando en grasa cada día?tiempo en que los niveles de glucocorticoides aumentan por la mañana debido a los ritmos circadianos normales o cuando nuestros niveles de glucocorticoides aumentan cuando hacemos ejercicio o pasamos de un edificio cálido al frío? Y por qué está perdiendo el ritmo normal de secreción de glucocorticoides, como en condiciones deestrés crónico, desfase horario e interrupción del sueño en trabajadores por turnos, ¿tan relacionado con la obesidad? "
El momento de los pulsos de glucocorticoides no se había estudiado antes, pero Teruel pensó que podría ofrecer la respuesta.
En la primera de la serie de experimentos, los estudiantes de posgrado Zahra Bahrami-Nejad y Michael Zhao, coautores principales del estudio, trabajaron durante todo el día para exponer las células grasas precursoras a los glucocorticoides en pulsos cuidadosamente programados en el transcurso de cuatro días, bañando alternativamente las células cultivadas en placas de Petri en fluidos con y sin glucocorticoides y asegurando que la exposición total a la hormona permaneciera igual.Teñieron e hicieron una imagen de las células para poder contar cuántas de las células precursoras maduraron en células grasas.Descubrieron que un pulso de glucocorticoides que duraba 48 horas llevó a la mayoría de las células a diferenciarse, mientras que los pulsos más cortos con al menos 12 horas entre ellos resultaron en una diferenciación mínima.
Para descubrir cómo los precursores pueden detectar la duración de los pulsos hormonales y filtrar los pulsos cortos, los investigadores utilizaron imágenes en vivo de una sola célula para rastrear los niveles de proteína PPAR-gamma en miles de células individuales durante varios días mientras los precursores se convirtieroncélulas de grasa. PPAR-gamma es una proteína que se correlaciona con la madurez de la célula de grasa: cuando los niveles de PPAR-gamma aumentan a un cierto nivel umbral en una célula precursora de grasa, la célula precursora se convertirá en una célula grasa., Bahrami-Nejad había trabajado durante aproximadamente dos años utilizando la tecnología de edición de genes CRISPR para unir una sonda fluorescente a todas las proteínas PPAR-gamma que producían las células grasas precursoras. Al medir la fluorescencia, ella y Zhao pudieron cuantificar los niveles de PPAR-gamma producida en las células, que les permitió por primera vez observar cómo las células individuales se convierten de células precursoras en células grasas como sucedió.
Confiando en dos tipos de comentarios
Los experimentos de los investigadores y el modelado por computadora indicaron que el sistema debe basarse en dos tipos de retroalimentación positiva, rápida y lenta, para permitir que las células precursoras ignoren el aumento y la caída normales de los glucocorticoides, así como los pulsos cortos durante el día.responden a pulsos largos. Su trabajo había encontrado previamente que una proteína llamada CEBP-alpha proporciona retroalimentación positiva rápida, lo que significa que PPAR-gamma activa CEBP-alpha, que a cambio activa PPAR-gamma, el ciclo que se desarrolla durante tres horas. Estudios adicionalesidentificó una proteína llamada FABP4 como un regulador clave de retroalimentación positiva lenta de PPAR-gamma. En este ciclo de retroalimentación, que lleva 34 horas, PPAR-gamma activa FABP4, que a su vez activa PPAR-gamma. Esto permite que PPAR-gamma continúese acumulan en respuesta a pulsos largos, a pesar de su tendencia a degradarse.
Como paso final, exploraron si el código circadiano funciona en animales vivos. En un estudio de 21 días en ratones, los investigadores encontraron que la pérdida del ritmo circadiano normal para los glucocorticoides condujo a una duplicación de la masa grasa de los animales.Para llevar a cabo este experimento, los académicos posdoctorales y coautores del estudio Stefan Tholen, PhD, y Devon Hunerdosse, PhD, elevaron los niveles de glucocorticoides al implantar ratones con gránulos que contenían glucocorticoides. Compararon el peso de estos ratones con el peso de los ratones en gruposimplantados con gránulos que carecen de la hormona. Aunque todos los ratones comieron la misma cantidad, solo los implantados con glucocorticoides aumentaron de peso. La duplicación de su masa grasa se debió tanto a la creación de nuevas células grasas como al crecimiento de las células grasas existentes.
También descubrieron que no se produjo un aumento de la grasa siempre que aumentaran los glucocorticoides, administrados por inyección, solo durante los momentos pico circadianos normales, incluso si aumentaban los niveles máximos de glucocorticoides cuarenta veces.
La investigación tiene implicaciones para controlar el aumento de peso en humanos, dijo Teruel. "Sí, el momento de su estrés es importante. Dado que la conversión de células precursoras en células grasas se produce a través de un interruptor biestable, significa que puede controlar el proceso con pulsosNuestros resultados sugieren que incluso si se estresa significativamente o trata su artritis reumatoide con glucocorticoides, no aumentará de peso, siempre y cuando el estrés o el tratamiento con glucocorticoides solo ocurran durante el día. Pero si experimenta estrés crónico continuo o toma glucocorticoides.por la noche, la pérdida resultante de las oscilaciones normales de los glucocorticoides circadianos dará como resultado un aumento de peso significativo ", dijo.
Teruel dijo que el vínculo entre los alimentos y los glucocorticoides no se comprende bien. Algunos de sus experimentos más recientes tienen como objetivo comprender cómo se relacionan los alimentos, la insulina y los glucocorticoides.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Rosanne Spector. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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