Los biólogos y genetistas de EPFL han descubierto cómo el reloj circadiano orquesta el ciclo de expresión génica de 24 horas regulando la estructura de la cromatina, el complejo de ADN-proteína de la célula herido herméticamente. El trabajo se publica en Genes y desarrollo .
El reloj circadiano es un "metrónomo" biológico interno que dicta nuestro patrón de actividad de 24 horas. Biológicamente hablando, el reloj circadiano determina el "ritmo" de síntesis para una gama completa de proteínas que están involucradas en una multitud de procesos biológicos quecambiar mientras dormimos o nos despertamos
En la célula, el ADN está firmemente enrollado alrededor de las proteínas en un complejo llamado cromatina. Esta estructura 3D compacta el ADN, previene el daño del ADN y, de forma crítica, regula la expresión génica. El plegamiento del ADN permite las regiones de ADN que inician la transcripción, llamados promotores,para reclutar regiones de ADN distales lejos de los promotores, llamadas potenciadores, para regular la expresión génica.
Los genetistas han estado interesados en este proceso de "bucle promotor-potenciador" y cómo permite que los genes se activen en el tejido correcto y en las condiciones adecuadas. Sin embargo, se sabe muy poco acerca de cómo el reloj circadiano regula esta parte crítica deexpresión génica para organizar el ritmo día-noche de la expresión de proteínas, y si la formación de este bucle cambia a lo largo del día.
El laboratorio de Felix Naef en EPFL ahora ha descubierto el vínculo entre el bucle promotor-potenciador y el reloj circadiano. Para hacer esto, los investigadores utilizaron la captura de conformación cromosómica circular 4C-seq en el hígado y el tejido renal del ratón. La técnica analizaLa organización espacial de la cromatina en una célula y detecta todas las regiones genómicas que interactúan con una región particular de interés.
El estudio encontró que las interacciones promotor-potenciador oscilan a lo largo del ciclo de 24 horas en la cromatina de ratones sanos, en oposición a los ratones sin un reloj circadiano que funciona. Los investigadores luego desactivaron un elemento potenciador de ADN distal que contiene instrucciones para transcribir el Criptocromo 1, que es un gen que produce una proteína involucrada en el mantenimiento del ritmo circadiano en sí mismo. Esta pequeña modificación, lejos del promotor del Criptocromo 1, demostró ser suficiente para interrumpir el bucle de cromatina rítmica en los tejidos, reducir la frecuencia diaria de la transcripción del gene incluso acortar el período circadiano de locomoción en ratones.
Esta es la primera evidencia de que una mutación en una región no codificante del genoma puede influir en el período de actividad locomotora circadiana. Los resultados muestran que el bucle promotor-potenciador oscilatorio, controlado por el reloj circadiano, es uno de loscapas reguladoras detrás de la transcripción circadiana y el comportamiento cíclico general de 24 horas en animales.
"Lo más interesante es que encontramos un bucle dinámico o circadiano similar cuando estudiamos un gen llamado glucógeno sintasa 2", dice Felix Naef. "El gen es esencial para el almacenamiento de carbohidratos en el hígado y la regulación de la sangre-homeostasis de glucosa, y nuestros hallazgos muestran que el bucle circadiano es esencial para funciones fisiológicas más amplias en el hígado ".
Los próximos pasos del grupo serán estudiar si los reordenamientos dinámicos de la cromatina podrían ser un fenómeno mucho más general en los tejidos del ratón, controlando otras funciones fisiológicas. También evaluarán su participación en enfermedades relacionadas con el reloj.
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Materiales proporcionados por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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