Una de las mayores amenazas actuales para la salud mundial es el aumento de bacterias resistentes a múltiples medicamentos, causadas por la propagación de la resistencia a los antibióticos entre ellas. En un intento por ayudar a combatir esta amenaza, los investigadores de EMBL han desentrañado las bases moleculares de un importantemecanismo de transferencia de resistencia a antibióticos. También desarrollaron moléculas y una prueba de principio para bloquear esta transferencia. Celda publica sus resultados el 15 de marzo
Las bacterias han desarrollado resistencia a la mayoría de los compuestos farmacológicos que usamos hoy. Ejemplos de bacterias resistentes a múltiples fármacos incluyen organismos que son parte de nuestro microbioma normal y, por lo tanto, difíciles de erradicar, como MRSA resistente a la meticilina Staphylococcus aureus , VRE enterococo resistente a la vancomicina y BLEE betalactamasas de espectro extendido que producen Enterobacteriaceae.
Salto de ADN: un vehículo para la propagación de resistencia
Uno de los principales impulsores de la propagación de resistencia entre las bacterias son los transposones, también llamados ADN saltando: elementos genéticos que pueden cambiar las ubicaciones en el genoma de forma autónoma. Cuando se transfieren entre bacterias, los transposones pueden transportar genes de resistencia a los antibióticos dentro de ellos.
La investigación del grupo Barabas en EMBL se centra en los transposones y su estructura molecular. El equipo ahora proporciona la primera estructura cristalina de una máquina de ADN de proteínas que inserta los transposones, incluida la resistencia que llevan, en las bacterias receptoras.
El equipo de investigación descubrió que el caballo de batalla de la máquina de inserción de transposones, la proteína transposasa, tiene una forma inusual VER IMAGEN. Esto le permite unirse al ADN en un estado inactivo, lo que evita la escisión y, por lo tanto, la destrucción del transposón.hasta que pueda pegar el gen de resistencia a los antibióticos en el nuevo genoma del huésped. La forma especial de la proteína también obliga al ADN del transposón a desenrollarse y abrirse, lo que le permite insertar su carga de resistencia a los antibióticos en muchos lugares en una gama extremadamente diversa de bacterias.
"Si piensa en cuerdas o alambres, generalmente están agrupados y enrollados para hacerlos más fuertes. Si desea rasgar o cortar uno, es mucho más fácil si lo desenrolla y afloja primero", dice el líder del grupo EMBL OrsolyaBarabas, quien dirigió el trabajo. "Es lo mismo para el ADN, y el mecanismo de transferencia de transposones se aprovecha de esto". La proteína transposasa desenrolla y separa primero las hebras de ADN del transposón, lo que hace que sea más fácil cortarlas y pegarlas en el nuevo sitio.en el genoma receptor
Estrategias para limitar la propagación de resistencia
Basado en la estructura cristalina, Barabas y sus colegas también desarrollaron moléculas y proporcionaron una prueba de principio para bloquear el movimiento de los transposones. "A largo plazo, esto podría ayudar a controlar la propagación de los genes de resistencia a los antibióticos", dice.ofrecen dos estrategias para bloquear la transferencia, que podrían, por ejemplo, prevenir la transferencia de resistencia en personas diagnosticadas como portadoras de bacterias resistentes a los antibióticos.
El primero evita que la proteína transposasa vaya a su conformación activada al bloquear su arquitectura con un péptido de nuevo diseño, una cadena corta de aminoácidos.
El segundo método es un imitador de ADN que se une al sitio abierto dentro del transposón, bloqueando así el reemplazo de la cadena de ADN que se necesita para la transferencia de resistencia. Barabas: "Como creemos que estas características están ampliamente presentes en estos elementos de ADN saltando,pero no en sistemas celulares relacionados, pueden ser bastante específicos para los transposones. De esta manera, podemos dirigirnos solo a las bacterias que queremos, y no a las muchas bacterias buenas en nuestros cuerpos y el medio ambiente ".
Todavía hay un largo camino por recorrer entre mostrar la estructura molecular de las máquinas de transferencia de resistencia in vitro y aplicaciones futuras. Es por eso que Barabas y sus colegas ahora se centrarán en comprender mejor los mecanismos de transferencia en la vida real, y probar y desarrollar aún más elestrategias para limitar la transferencia. Están colaborando con grupos de investigación a nivel internacional para estudiarlos tanto en el laboratorio como en la clínica.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Laboratorio Europeo de Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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