La evidencia creciente ha relacionado el trastorno del espectro autista TEA con la disfunción del cerebelo del cerebro, pero los detalles no han sido claros. En un nuevo estudio, los investigadores del Boston Children's Hospital utilizaron tecnología de células madre para crear células cerebelosas conocidas como células de Purkinje de pacientescon complejo de esclerosis tuberosa CET, un síndrome genético que a menudo incluye características similares a los TEA. En el laboratorio, las células mostraron varias características que pueden ayudar a explicar cómo se desarrolla la CIA a nivel molecular.
El equipo, dirigido por Mustafa Sahin, MD, director del Centro de Investigación Traslacional en Boston Children's, informa sus hallazgos hoy en la revista Psiquiatría molecular .
TSC, una condición rara en la que crecen tumores benignos en múltiples órganos del cuerpo, se asocia con ASD en aproximadamente la mitad de todos los casos. Las autopsias cerebrales anteriores han demostrado que los pacientes con TSC, así como los pacientes con ASD, tienen números reducidosde las células de Purkinje, el principal tipo de neurona que se comunica desde el cerebelo. En un estudio con ratones en 2012, Sahin y sus colegas eliminaron un gen TSC Tsc1 en las células de Purkinje y encontraron déficits sociales y comportamientos repetitivos en los ratones, junto con anomalíasen las celdas.
En el nuevo artículo, Sahin y sus colegas llevaron sus observaciones a humanos, estudiando las células de Purkinje derivadas de tres pacientes con CET dos también tenían síntomas de TEA y los tres también tenían epilepsia.
"Desde el punto de vista del desarrollo, las neuronas derivadas de células madre están cerca de un estado fetal, recapitulando la diferenciación temprana de las células", dice Maria Sundberg, PhD, primera autora del artículo.
anomalías neuronales
Para producir las células, Sundberg primero creó células madre pluripotentes inducidas a partir de células sanguíneas o células de la piel de los pacientes, luego las diferenciaron en células progenitoras neurales y finalmente en células de Purkinje. El equipo las comparó con las células de Purkinje derivadas de personas no afectadas padres o madres.controles de género y con células cuya mutación TSC se corrigió utilizando la edición del gen CRISPR-Cas9.
"Vimos cambios", dice Sahin. "Las celdas son más grandes y disparan menos que las celdas de control, exactamente lo que vemos en el modelo de mouse".
Las células de Purkinje con el defecto genético del TSC fueron más difíciles de diferenciar de las células progenitoras neurales, lo que sugiere que el TSC puede afectar el desarrollo temprano del tejido cerebeloso. En el examen, las células de Purkinje derivadas del paciente mostraron anormalidades estructurales en las dendritas las proyecciones que usan las neuronas paratomar señales y signos de deterioro del desarrollo de sinapsis uniones con otras neuronas.
Las células TSC Purkinje también mostraron una sobreactivación de una vía de crecimiento celular llamada mTOR. En consecuencia, el equipo trató las células con rapamicina, un inhibidor de mTOR que ya se usa clínicamente en TSC para reducir el tamaño de los tumores relacionados con TSC y prevenirConvulsiones relacionadas con el CET.
Además de las células derivadas del paciente en cultivo, la rapamicina permitió el desarrollo de más células precursoras de Purkinje, mejoró el funcionamiento de sus sinapsis y aumentó su tendencia a disparar.
Finalmente, los investigadores también compararon qué genes estaban "activados" en las células de Purkinje de pacientes con TSC versus controles. Inesperadamente, las células derivadas del paciente mostraron una producción reducida de FMRP, una proteína asociada con el síndrome de X frágil, una enfermedad comúncausa genética de ASD y discapacidad intelectual. Se sabe que FMRP ayuda a regular la función de sinapsis, por lo que puede contribuir a las anormalidades observadas en el funcionamiento de las células de Purkinje en TSC.
"Estas condiciones pueden tener una vía común aguas abajo", dice Sahin.
El análisis también mostró una producción reducida de dos proteínas importantes para la comunicación de neurona a neurona en las sinapsis: sinaptofisina y una proteína receptora de glutamato.
Una plataforma para estudiar el autismo
El estudio fue el primero en crear células de Purkinje humanas utilizando las células madre de los pacientes con TSC. En futuros estudios, Sahin y sus colegas esperan generar un mayor número de células derivadas de pacientes para investigar las diferencias entre pacientes con TSC solo y aquellos que también tienenTEA. Además, esperan utilizar la plataforma celular de Purkinje para estudiar otros trastornos genéticos relacionados con la TEA, incluida la mutación Frágil X y SHANK3, y para probar posibles fármacos. Sundberg también planea crear otros tipos de neuronas para modelar la TEA.
"Observar los cambios específicos del tipo de célula es muy importante", dice Sundberg. "En TSC, sabemos que en diferentes tipos de células, la mutación causa diferentes efectos".
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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