Los fármacos antipsicóticos, que transformaron la atención de la salud mental después de su descubrimiento casual a mediados del siglo XX, pueden finalmente prepararse para un cambio de imagen muy retrasado que incorpora un diseño basado en estructuras. Los científicos financiados por los Institutos Nacionales de Salud han logrado unhito de la neurofarmacología psiquiátrica: descifrar la estructura molecular de un antipsicótico ampliamente prescrito atracado en su receptor clave. Tienen la esperanza de que este descubrimiento pueda guardar secretos para diseñar mejores tratamientos para la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otras enfermedades mentales.
"Por primera vez, podemos entender con precisión cómo los fármacos antipsicóticos atípicos se unen a su objetivo molecular primario en el cerebro humano", explicó la Dra. Laurie Nadler, jefa del programa de neurofarmacología del Instituto Nacional de Salud Mental NIMH,que cofinanciaron el estudio junto con el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y el Instituto Nacional del Cáncer. "Este descubrimiento abre el camino para el diseño racional de una nueva generación de fármacos antipsicóticos, con suerte con efectos más deseables y menos efectos secundarios".
Los investigadores Bryan Roth, MD, Ph.D., de la Universidad de Carolina del Norte UNC Chapel Hill, Brian Shoichet, Ph.D., de la Universidad de California en San Francisco, y sus colegas, informan sobre su descubrimiento delestructura cristalina de la risperidona antipsicótica acoplada en el receptor de dopamina D2 en la revista Naturaleza .
Antes de convertirse en un científico de laboratorio, el psiquiatra Roth experimentó de primera mano las limitaciones de los antipsicóticos existentes mientras trataba a pacientes con esquizofrenia. Los medicamentos son excelentes para calmar las alucinaciones y los delirios, pero en gran medida no abordan los debilitadores cognitivos y sociales debilitantes de la esquizofrenia, al tiempo que aumentan el riesgo detrastornos del movimiento, aumento de peso y otros efectos secundarios metabólicos y cardiovasculares.
Muchos de estos efectos secundarios resultan de la interacción de los antipsicóticos existentes con varios otros tipos de receptores además del receptor D2. En consecuencia, una comprensión profunda del funcionamiento molecular tiene la esperanza de diseñar agentes con las propiedades deseadas que actuaríanmás precisamente. Por ejemplo, Roth y sus colegas en 2016 informaron que desarrollaron un analgésico de diseño de este tipo que funciona a través de un receptor opioide clave, pero de una manera que evita los efectos secundarios de la morfina. A principios de este mes, revelaron de manera similar un compuesto opioide de diseño que selectivamenteactúa a través de un receptor opioide diferente, que tiene un perfil de efectos secundarios más benigno.
Las nuevas imágenes moleculares muestran que la risperidona se une al receptor D2 de una manera inesperada que no podría predecirse en base a estructuras previas de receptores de dopamina similares. En particular, el receptor D2 alberga un "bolsillo" inesperadamente profundo que los investigadores creen que podría serdirigido a diseñar medicamentos más selectivos con menos efectos secundarios.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Salud Mental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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