La enfermedad de Parkinson EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, con hasta 10 millones de personas afectadas en todo el mundo. La EP se caracteriza por un aumento progresivo de la discapacidad del movimiento y un deterioro del equilibrio, que son el resultado de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra.del mesencéfalo. Si bien la mayoría de la EP ocurre esporádicamente, alrededor del 15% de los casos son hereditarios y están relacionados con mutaciones genéticas. Aunque los síntomas motores responden parcialmente a la terapia de reposición de dopamina, todavía existe la necesidad de desarrollar una terapia modificadora de la enfermedad capaz de retrasar o prevenir la enfermedad.
en un estudio publicado en Genética molecular humana , investigadores de la Universidad de Osaka Osaka, Japón y la Universidad de Tohoku Sendai, Japón han aclarado ahora cómo una mutación en el gen DNAJC13 puede impulsar la aparición de una forma hereditaria de EP conocida como PARK21.
El sello neuropatológico de la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas con la aparición de agregados proteicos intraneuronales, llamados cuerpos de Lewy, en las neuronas afectadas. Los cuerpos de Lewy están compuestos principalmente de α-sinucleína αSYN, y gran parte de la investigación sobre la EP se haSe centró en cómo esta proteína contribuye a la enfermedad. Estudios previos con autopsias cerebrales habían revelado que los pacientes con la mutación DNAJC13 mostraban patología de Lewy αSYN-positiva en el tallo cerebral, lo que llevó a los autores a especular que el DNAJC13 podría impulsar la acumulación de αSYN en este particulartipo de EP.
"Se sabe que las mutaciones en el gen DNAJC13 causan defectos en el transporte intracelular", explica el primer autor del estudio, Shun Yoshida. "Una cantidad significativa de αSYN se transporta como carga dentro de las neuronas, por lo que especulamos que la alteración del DNAJC13 podría afectar el transporte de αSYNdentro de las neuronas. Cuando inducimos de manera exógena el ADNJC13 mutante en células neuronales, descubrimos que el tráfico de carga en la célula se congestiona mucho y que αSYN ya no se transporta correctamente. Esta congestión nos llevó a creer que αSYN podría acumularse en las neuronas, lo que posiblemente contribuya a lainicio y / o progresión de la enfermedad. "
Los investigadores confirmaron esta hipótesis en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, donde los mutantes genéticos se pueden introducir fácilmente y su efecto sobre la función cerebral se mide fácilmente. En este caso, el equipo introdujo una copia humana del mutante DNJAC13, junto con el gen αSYN humano SNCA, lo que les permitió probar si eldefectos en el transporte celular traducidos en problemas con la función motora en un organismo vivo.
El equipo descubrió que la expresión de DNAJC3 mutante con αSYN en los cerebros de las moscas mejoraba la acumulación de especies de αSYN tóxicas e insolubles, y provocaba una pérdida notable de neuronas dopaminérgicas. Estos defectos tenían un impacto significativo en el rendimiento motor de las moscas, aquellas con defectosDNAJC13 tuvo mucha mayor dificultad para realizar tareas motoras como escalar.
"Nuestros hallazgos sugieren que el ADNJC13 mutante conduce a αSYN acumulado, lo que puede conducir a la formación de cuerpos de Lewy y daño subsiguiente a las neuronas motoras y patologías similares a la EP", dice el coautor Takafumi Hasegawa. "Aunque este trabajo se realizó en. Drosophila , esperamos que estos conocimientos nos ayuden a comprender mejor cómo esta mutación puede conducir a la EP y proporcionar pistas para identificar los objetivos moleculares de posibles intervenciones terapéuticas ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Osaka . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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