Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, con colegas de todo el país y del mundo, han utilizado análisis de genoma completo y quimiogenética para identificar nuevos objetivos farmacológicos y genes de resistencia en 262 líneas celulares de parásitos Plasmodium falciparum - patógenos protozoarios que causan malaria - que son resistentes a 37 compuestos antipalúdicos diversos.
El estudio, publicado en la edición del 12 de enero de ciencia , confirmó modificaciones genéticas previamente conocidas que contribuyen sustancialmente a la resistencia a los medicamentos de los parásitos, pero también revelaron nuevos objetivos que profundizan la comprensión de la biología subyacente de los parásitos.
"Esta exploración de la P. falciparum resistoma, la colección de genes de resistencia a antibióticos, y su genoma capaz de medicamentos ayudará a guiar los esfuerzos de descubrimiento de nuevos medicamentos y avanzará en nuestra comprensión de cómo evoluciona el parásito de la malaria para defenderse ", dijo la autora principal Elizabeth Winzeler, PhD, profesorade farmacología y descubrimiento de fármacos en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego.
P. falciparum es un protozoo unicelular transmitido a los humanos a través de la picadura de mosquitos Anopheles infectados. Es responsable de aproximadamente la mitad de todos los casos de malaria. Impacto masivo desproporcionado de la malaria en la salud humana: la Organización Mundial de la Salud estima que hubo 216 millones de casos en todo el mundo y 445,000muertes en 2016: se debe en parte a la especial aptitud de los parásitos para cambiar genomas para evadir y resistir el tratamiento farmacológico y el sistema inmunitario humano.
"Una sola infección humana puede provocar que una persona contenga más de un billón de parásitos asexuales en la etapa sanguínea", dijo Winzeler. "Incluso con una tasa de mutación aleatoria relativamente lenta, estos números confieren una adaptabilidad extraordinaria. En solo unos pocos ciclos de replicación,el P. falciparum el genoma puede adquirir un cambio genético aleatorio que puede hacer que al menos un parásito sea resistente a la actividad de un fármaco o un anticuerpo codificado por humanos ".
Una evolución tan rápida plantea desafíos importantes para controlar la enfermedad, dijeron los investigadores, pero también puede ser explotada in vitro para documentar con precisión cómo evoluciona el parásito en presencia de antipalúdicos conocidos para crear resistencia a los medicamentos. También se puede utilizar para revelar nuevos objetivos farmacológicos.
en lugar de centrarse en la interacción de parásitos con compuestos individuales o investigar genes sospechosos individuales en P. falciparum Winzeler y sus colegas utilizaron la secuenciación del genoma completo y un conjunto diverso de compuestos antipalúdicos. El conjunto de datos resultante reveló una diversidad de mutaciones. Los parásitos resistentes a menudo contenían una mutación en un gen objetivo presunto y mutaciones adicionales en otros genes no relacionados.
"Nuestros resultados mostraron y subrayaron la complejidad desafiante de la resistencia a los medicamentos evolucionada en P. falciparum ", dijo Winzeler," pero también identificaron nuevos objetivos farmacológicos o genes de resistencia para cada compuesto para el que se generaron parásitos resistentes. Esto reveló el complicado paisaje quimiogenético de P. falciparum pero también proporcionó una guía potencial para diseñar nuevos inhibidores de molécula pequeña para combatir este patógeno "
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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