Los hallazgos iniciales de un estudio multinacional abierto de fase Ib de terapia farmacológica inhibitoria para la leucemia mieloide aguda LMA recurrente o refractaria han demostrado una respuesta completa en hasta un 50 por ciento de los pacientes, según investigadores del MD Anderson Cancer de la Universidad de TexasCentro
Los pacientes, de 60 años o más, recibieron terapia con venetoclax en combinación con cobimetinib o idasanutlin. El ensayo clínico siguió a pacientes que recibieron terapia para una enfermedad sanguínea previa y que no eran elegibles para terapia citotóxica.
Los resultados preliminares del estudio de dosis progresiva en curso, que demostró que las terapias combinadas se pueden administrar de forma segura con efectos secundarios mínimos, se presentaron el 11 de diciembre en la Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología ASH del 8 al 12 de diciembreen Atlanta. El ensayo está dirigido por Marina Konopleva, MD, Ph.D. y Michael Andreeff, MD, Ph.D., ambos profesores de leucemia, así como por Naval Daver, MD, profesor asociado de leucemia.
"Este es el primer estudio clínico que evalúa nuevas combinaciones orales con venetoclax en pacientes con AML", dijo Konopleva. "Esto es significativo ya que las opciones de tratamiento efectivas para pacientes con AML recidivante y / o refractaria son limitadas".
Venetoclax, que inhibe la proteína del linfoma de células B BCL-2 que hace que las células cancerosas sean resistentes a la terapia, fue previamente aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica CLL. Idasanutlin es un medicamento en investigación dirigido a una proteína llamada MDM2que afecta el gen supresor de tumores p53, mientras que cobimetinib se dirige a una proteína conocida como MEK dentro de la célula cancerosa y está aprobada por la FDA para el tratamiento del melanoma avanzado con mutación BRAF.
Andreeff y Konopleva también lideraron la investigación preclínica que resultó en el ensayo clínico. Los resultados de esa investigación se publicaron en la edición en línea del 11 de diciembre de Célula cancerosa La investigación preclínica demostró una actividad in vivo sin precedentes, así como un nuevo mecanismo molecular que explica cómo los fármacos inhibidores impactan MDM2, que está relacionado con la regulación de p53, y BCL2, ambos vinculados a la muerte celular.
Los datos preclínicos también mostraron que venetoclax más cobimetinib o idasanutlin pueden ser sinérgicos. Se ha demostrado que la inhibición de MEK y MDM2 regula negativamente una proteína en la familia BCL-2, MCL-1, superando el mecanismo de resistencia principal a BCL-2 inhibición en AML.
"Demostramos que la activación de p53 supera la resistencia a la inhibición de BCL-2 al promover la degradación de MCl-1 y superar la respuesta de muerte celular al alterar la respuesta celular", dijo Andreeff. "Estos hallazgos sentaron las bases para el desarrollo de la combinación clínica actualjuicio por AML, que reúne diferentes investigaciones en mi grupo que se extendieron durante 15 años "
El aumento de la dosis se está utilizando en el ensayo clínico para establecer la dosis máxima tolerada para cada combinación de medicamentos en pacientes de edad avanzada con LMA recidivante, un área de necesidad insatisfecha, según Daver.
"Las mejores tasas de respuesta, hasta el 50 por ciento en la LMA recurrente, se observaron para la combinación de venetoclax e idasanutlin, en línea con los datos preclínicos", dijo. "Sin embargo, estos resultados requerirán confirmación en grupos de pacientes más grandes."
Los participantes del MD Anderson en el estudio preclínico incluyeron a Ronquing Peng, Ph.D., Vivian Ruvolo, Hong Mu, MD, Ph.D. y Konopleva, todos con leucemia. Otras organizaciones incluyeron AbbVie, Inc., North Chicago,Ill .; Roche Pharmaceutical Research & Early Development, Basilea, Suiza; Dana-Farber Cancer Institute y Harvard Medical School, Boston.
Otras instituciones participantes en el ensayo clínico incluyeron la Universidad de Colorado, Denver; Centro de Cáncer Princess Margaret, Toronto; Hospital Saint-Louis, París; Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá; Centro de Cáncer Paoli-Calmette, Marsella, Francia; Universidadde Bolonia, Italia; Universidad del Sur de California, Los Ángeles; Weill Cornell Medical College, Nueva York; Dana-Farber Cancer Institute, Boston; Burdeos Haute-Leveque University Hospital, Pessac, Francia; Genentech, Inc., South San Francisco, California.; y Roche Pharmaceutical Research & Early Development, Nueva York.
El estudio de investigación preclínica fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud CA55164 y CA016672. Genentech Roche financió el ensayo clínico de fase Ib.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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