Un nuevo estudio dirigido por UC San Francisco desafía el dogma en oncología de que la mayoría de los cánceres son causados por una mutación dominante "conductora" que puede tratarse aisladamente con un solo fármaco dirigido. En cambio, la nueva investigación encuentra uno de los más importantes del mundoLas formas mortales de cáncer de pulmón son impulsadas por cambios en múltiples genes diferentes, que parecen funcionar juntos para impulsar la progresión del cáncer y permitir que los tumores evadan la terapia dirigida.
Estos hallazgos, publicados en línea el 6 de noviembre de 2017 en Genética de la naturaleza - sugiero encarecidamente que se necesiten nuevas terapias combinadas de primera línea que puedan tratar la gama completa de mutaciones que contribuyen al cáncer de un paciente y evitar que surja resistencia a los medicamentos.
"Actualmente tratamos a los pacientes como si diferentes mutaciones oncogénicas fueran mutuamente excluyentes. Si tiene una mutación EGFR, lo tratamos con una clase de medicamentos, y si tiene una mutación KRAS, elegimos una clase diferente de medicamentos. Ahora vemos taleslas mutaciones coexisten regularmente, por lo que debemos adaptar nuestro enfoque al tratamiento ", dijo Trever Bivona, MD, PhD, oncólogo del Centro Médico de la UCSF, profesor asociado de hematología y oncología, y miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar Helen Diller de la UCSF.
El cáncer de pulmón es, con mucho, la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Los esfuerzos para identificar las mutaciones genéticas que impulsan la enfermedad han llevado a tratamientos específicos que mejoran la esperanza de vida para muchos pacientes, pero estos medicamentos producen una remisión temporal en el mejor de los casos, antes o despuésmás tarde, los cánceres inevitablemente desarrollan resistencia y retorno a los medicamentos, más letales que nunca.
El nuevo estudio dirigido por UCSF, que analizó el ADN tumoral de más de 2,000 pacientes en colaboración con Guardant Health, con sede en Redwood City, es el primero en perfilar ampliamente el panorama genético de las células no pequeñas NSC en etapa avanzadacáncer de pulmón, la forma más común de la enfermedad.
"El campo se ha centrado tanto en el tratamiento de la mutación 'conductor' que controla el crecimiento de un tumor que muchos asumieron que la resistencia a los medicamentos tenía que evolucionar a partir de nuevas mutaciones en ese mismo oncogén. Ahora vemos que hay muchas rutas genéticas diferentes para un tumorpuede tomar para desarrollar resistencia al tratamiento ", dijo Bivona, quien también es codirector de un nuevo Centro de Sensibilidad y Resistencia a Medicamentos contra el Cáncer UCSF-Stanford financiado por el Instituto Nacional del Cáncer." Esto también podría explicar por qué muchos tumores ya son resistentes a los medicamentos.cuando el tratamiento se aplica por primera vez "
Mutaciones distintas predicen la progresión del tumor, la respuesta al fármaco
La visión de un solo conductor del cáncer de pulmón ha sido respaldada por estudios genómicos influyentes, como The Cancer Genome Atlas TCGA. Sin embargo, estos estudios hasta ahora se han centrado en las alteraciones genómicas en los tumores tempranos de etapa 1, que generalmente son tratablescon cirugía y quimioterapia, en lugar de los tumores de etapa avanzada más mortales que desafían a los oncólogos clínicos.
"Hasta hace poco, nuestro campo se basaba en datos genómicos de cánceres en etapa temprana, pero la mayoría de los pacientes que estamos tratando tienen enfermedad en etapa 4", dijo Bivona. "Este estudio es la primera mirada en profundidad a la genómica complejadel cáncer de pulmón NSC avanzado, donde resulta que el panorama genético es muy diferente "
Para comenzar a trazar el panorama genético del cáncer de pulmón en estadio 4, el equipo de Bivona colaboró con Guardant Health, cuya plataforma de ADN sin células Guardant360®, clínicamente validada, analiza con precisión las muestras de sangre de los pacientes para detectar mutaciones en 73 genes que se sabe que contribuyen aLos investigadores analizaron los datos de la llamada "biopsia líquida" de 1.122 pacientes en la base de datos de Guardant Health cuyos tumores contenían un gen EGFR mutado, considerado el controlador genético dominante de aproximadamente el 15 por ciento de los casos de cáncer de pulmón NSC, así como944 pacientes cuyos tumores no tenían esta mutación.
Este análisis reveló que el 92.9 por ciento de los tumores de pacientes con cáncer de pulmón en estadio avanzado albergaban múltiples cambios en los genes relacionados con el cáncer además de la mutación conductora EGFR. En promedio, los tumores contenían entre dos y tres genes alterados además del EGFR, pero algunos contenían hasta 13.
Estas incluyeron alteraciones en el gen del cáncer TP53 en más del 50 por ciento de los tumores, mientras que los cambios en las vías clásicas del cáncer, como los receptores de tirosina quinasas, quinasa RAS-MAP, quinasa PI3, Wnt / beta-catenina, así como los genes involucrados enLa división celular, las modificaciones epigenéticas, la reparación del ADN y las vías de señalización celular ocurrieron entre el 10 y el 25 por ciento de los tumores.
Utilizando los datos de la biopsia líquida de Guardant Health, los investigadores identificaron cuáles de estas mutaciones adicionales eran más comunes en tumores mutantes EGFR que en tumores no mutantes EGFR, lo que sugiere que estas mutaciones pueden funcionar junto con mutaciones EGFR para instigar o conducirLa progresión de este subtipo de la enfermedad.
Los investigadores también pudieron identificar qué mutaciones surgieron específicamente en pacientes que desarrollaron resistencia a los medicamentos dirigidos al EGFR, lo que sugiere que estas mutaciones, en lugar de alteraciones en el propio EGFR, podrían ser responsables del inicio de la resistencia. Análisis de unUn subconjunto más pequeño de pacientes para quienes se había recolectado ADN tumoral en múltiples etapas de tratamiento, y para quienes se conocía el historial de tratamiento clínico, confirmó estos hallazgos, mostrando cómo los tumores se vuelven más genéticamente complejos y acumulan más mutaciones adicionales a medida que se exponen a múltiples rondas dedrogas dirigidas
"La implicación de este trabajo es que un medicamento dirigido a la mutación EGFR puede eliminar las células que llevan esa mutación sola, pero dejan atrás, e incluso pueden mejorar, las células con otras mutaciones adicionales.en ese caso, todo lo que hemos hecho es remodelar el paisaje del tumor, quizás causando una remisión temporal, pero dándonos un problema más difícil de resolver cuando el cáncer regrese ", dijo Bivona.
"Muchos otros estudios genómicos a gran escala no incluyen nada sobre el historial de tratamiento del paciente, pero la disponibilidad de esta información con los datos de biopsia líquida de Guardant Health fue una razón clave por la que nuestro análisis es tan poderoso", agregó Collin Blakely, MD, PhD, oncólogo médico del UCSF Medical Center y profesor asistente de medicina de la UCSF que colaboró con el equipo de Bivona y fue el primer autor del nuevo estudio.
Las biopsias líquidas podrían permitir a los investigadores rastrear y tratar mutaciones adicionales a medida que se desarrollan
El descubrimiento de múltiples alteraciones genéticas en los cánceres de pulmón NSC sugiere una necesidad urgente de que los oncólogos desarrollen nuevas terapias combinadas de primera línea capaces de abordar múltiples vías genéticas en los tumores de los pacientes, en lugar de esperar a que se desarrolle resistencia antes de probar un segundo medicamento,dicen los autores
"Para mí, el hallazgo único más interesante fue que entre el cinco y el diez por ciento de los pacientes cuyos tumores tenían alteraciones genéticas tanto en EGFR como en genes del ciclo celular como CDK4 y CDK6 tuvieron mucho peor desempeño cuando se trataron con inhibidores de EGFR dirigidos", dijo Blakely."En algunos casos, los pacientes no respondieron en absoluto a esos medicamentos. Curiosamente, ya hay medicamentos aprobados por la FDA para el cáncer de seno que se dirigen a estos genes del ciclo celular *, por lo que tal vez comenzar el tratamiento con una combinación de estos medicamentos podría mejorarla posibilidad de estos pacientes de responder a la terapia y evitar la resistencia a los medicamentos "
En términos más generales, agregó Blakely, los nuevos hallazgos requieren que los médicos desarrollen una estrategia más adaptativa al tratamiento del cáncer: usar biopsias líquidas regulares para monitorear el panorama genético del tumor de un paciente a medida que responde al tratamiento o comienza a desarrollar resistencia, y alterael régimen de tratamiento para atacar el conjunto cambiante de mutaciones que impulsan la progresión del cáncer.
En el documento, los autores proporcionan un estudio de caso de UCSF que ilustra el tipo de información en tiempo real que podría proporcionar dicha supervisión. En colaboración con el coautor Charles Swanton en el Instituto Francis Crick en Londres, describen un mutante EGFRpaciente con cáncer de pulmón que recibió secuenciación de genes de exoma completo de muestras tumorales y biopsias líquidas en siete puntos de tiempo durante su tratamiento, que revelan retrospectivamente exactamente cuándo surgieron nuevas mutaciones genéticas cuando el cáncer del paciente recurrió después de la cirugía inicial, inicialmente respondió al tratamiento farmacológico dirigido, peroeventualmente desarrolló resistencia tanto a la primera como a la segunda ronda de medicamentos dirigidos al EGFR, luego eventualmente, y fatalmente, metastatizaron.
"Tenemos que ir más allá del llamado típico para la terapia de combinación", dijo Blakely. "Estos resultados arrojan luz sobre cuán complejos y adaptables son estos cánceres a nivel genético. Incluso si se te ocurre una combinación de medicamentos inicialmente efectiva,Todavía es probable que haya una gran cantidad de otras alteraciones genéticas que finalmente debe superar para matar el cáncer. La única forma de hacerlo es ajustar su estrategia de tratamiento más rápido de lo que el cáncer puede desarrollar resistencia ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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