Un equipo de investigación coreano de KAIST desarrolló un marco computacional que permite la reconstrucción de un modelo computacional integral del metabolismo humano, que permite una predicción precisa de las características metabólicas o fenotipos personales.
Comprender los fenotipos metabólicos personales nos permite diseñar estrategias terapéuticas efectivas para diversas enfermedades crónicas e infecciosas. Un modelo computacional humano llamado modelo metabólico a escala del genoma GEM contiene información sobre miles de genes metabólicos y sus reacciones y metabolitos correspondientes, y tienedesempeñó un papel importante en la predicción de fenotipos metabólicos. Aunque se han lanzado varias versiones de GEM humanos, tenían espacio para un mayor desarrollo, especialmente para incorporar información biológica proveniente de un mecanismo genético humano llamado "splicing alternativo". El splicing alternativo es un mecanismo genéticoeso permite que un gen dé lugar a múltiples reacciones y está fuertemente asociado con la patología.
Para abordar este problema, Jae Yong Ryu estudiante de doctorado, el Dr. Hyun Uk Kim investigador asociado y el distinguido profesor Sang Yup Lee, todos del Departamento de Ingeniería Química y Biomolecular de KAIST, desarrollaronmarco computacional que genera sistemáticamente reacciones metabólicas y las agrega al GEM humano. Se demostró que el GEM humano resultante predice con precisión los fenotipos metabólicos en diversas condiciones ambientales. Los resultados de la investigación se publicaron en línea en Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS el 24 de octubre de 2017, bajo el título "Marco y recurso para más de 11,000 asociaciones gen-transcripción-proteína-reacción en el metabolismo humano".
El equipo de investigación actualizó por primera vez los contenidos biológicos de una versión anterior del GEM humano. Los contenidos biológicos actualizados incluyen genes metabólicos y sus correspondientes metabolitos y reacciones. En particular, las reacciones metabólicas catalizadas por las isoformas de proteínas ya conocidas se incorporaron adicionalmente en elGEM humana; las isoformas de proteínas son múltiples variantes de proteínas generadas a partir de genes individuales a través del proceso de empalme alternativo. Cada isoforma de proteínas a menudo es responsable del funcionamiento de una reacción metabólica. Aunque las múltiples isoformas de proteínas generadas a partir de un gen pueden desempeñar diferentes funciones al tener diferentes conjuntosde dominios de proteínas y / o localizaciones subcelulares, dicha información no se consideró adecuadamente en versiones anteriores de GEM humanos.
Tras la actualización inicial de la GEM humana, denominada Recon 2M.1, el equipo de investigación posteriormente implementó un marco computacional que genera sistemáticamente información sobre las Asociaciones de Reacción de Proteína de Transcripción Genética GeTPRA para identificar isoformas de proteínas que anteriormenteno identificado. Este marco se desarrolló en este estudio. Como resultado de la implementación del marco para GeTPRA, más de 11,000 GeTPRA se predijeron automáticamente y se validaron completamente. Luego se agregaron reacciones metabólicas adicionales a Recon 2M.1 en base a lo previstoGeTPRA para las isoformas de proteínas previamente no caracterizadas; Recon 2M.1 pasó a llamarse Recon 2M.2 a partir de esta actualización. Finalmente, Recon 2M.2 se integró con 446 conjuntos de datos biológicos personales datos de RNA-Seq para construir datos específicos del pacientemodelos de cáncer. Estos modelos de cáncer específicos del paciente se usaron para predecir las actividades del metabolismo del cáncer y los objetivos contra el cáncer.
Se espera que el desarrollo de una nueva versión de GEM humanos junto con el marco computacional para GeTPRA impulse los estudios en genética y medicina humana fundamental. Archivos modelo de los GEM humanos Recon 2M.1 y 2M.2, una lista completa deGeTPRA y el código fuente del marco computacional para predecir el GeTPRA están disponibles como parte de la publicación de este estudio.
El distinguido profesor Lee dijo: "Se espera que el GeTPRA predicho del marco computacional sirva como una guía para futuros experimentos sobre genética y bioquímica humana, mientras que el Recon 2M.2 resultante puede usarse para predecir objetivos farmacológicos para diversas enfermedades humanas."
Este trabajo fue apoyado por el Programa de Desarrollo de Tecnología para Resolver Cambios Climáticos en Ingeniería Metabólica de Sistemas para Biorefinerías NRF-2012M1A2A2026556 y NRF-2012M1A2A2026557 del Ministerio de Ciencia y TIC a través de la Fundación Nacional de Investigación NRF de Corea.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea KAIST . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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